უვეალური (თვალის) მელანომის პირველი მკურნალობა FDA-მ დაამტკიცა: Tebentafusp-tebn

HLA-A*02:01-დადებითი, ქირურგიულად მოუცილებელი ან მეტასტაზური უვეალური (თვალის) მელანომის მქონე ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ, T-უჯრედების გამაძლიერებელი ცილოვანი მოლეკულა tebentafusp-tebn (Kimmtrak, Immunocore Limited), 2022 წლის 25 იანვარს FDA-მ (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ) დაამტკიცა.

რა არის თვალის მელანომა?

უვეალური (თვალის) მელანომა, კანის კიბოების დაახლოებით 5%-ის შემადგენელი და აგრესიული მიმდინარეობის მქონე ავთვისებიანი მელანომის იშვიათი ქვეტიპია. უვეალური მელანომა თვალის პიგმენტურ უჯრედებში იწყება (იხ. ქვემოთ მოცემული სურათი).

მელანომების უმეტესობა კანის ზედაპირიდან წარმოიშობა და ამ ტიპებში იმუნოთერაპიები, მაგალითად, pembrolizumab, პაციენტთა უმეტესობაში ეფექტიანია, თუმცა ინტრაოკულური (თვალშიდა) მელანომების დროს ეს იმუნოთერაპიები სუსტად მოქმედებს. უვეალური მელანომის მქონე პაციენტთა დაახლოებით 50% დიაგნოზის დასმისას მეტასტაზურ (4. სტადიის) სტადიაზე იმყოფება და მეტასტაზი ყველაზე ხშირად ღვიძლშია; ეს ცუდ პროგნოზს (დაავადების მიმდინარეობას) უკავშირდება.

როგორია Kimmtrak-ის მოქმედების მექანიზმი?

Kimmtrak, რომლის აქტიური ნივთიერებაა tebentafusp (კოდური სახელი IMCgp100), არის პრეპარატი, რომელიც უვეალური მელანომის უჯრედების ზედაპირზე წარმოდგენილ HLA-A*02:01 გლიკოპროტეინ 100-ს (gp100) ძლიერად უკავშირდება და შედგება ხსნადი T-უჯრედული რეცეპტორისა და anti-CD3 ანტისხეულისგან.

gp100 არის ცილა, რომელსაც მელანომის უჯრედები მაღალი დონით, ნორმალური მელანოციტები და სხვა ქსოვილები კი სუსტად გამოხატავს, და წარმოადგენს სიმსივნესთან ასოცირებულ ანტიგენს (TAA).

FDA-ს დამტკიცების საფუძველი — IMCgp100-202 კვლევა

Tebentafusp-ის ეფექტიანობა შეფასდა IMCgp100-202-ში, რანდომიზებულ, ღია, მრავალცენტრულ კვლევაში, რომელშიც მეტასტაზური უვეალური მელანომის მქონე 378 პაციენტი მონაწილეობდა. ტესტით პაციენტების HLA-A*02:01 გენოტიპი დადებითი უნდა ყოფილიყო. პაციენტები, რომლებსაც ადრე რაიმე მკურნალობა ჰქონდათ მიღებული (სისტემური ან ღვიძლზე მიმართული ლოკალური თერაპია), კვლევიდან გამოირიცხნენ. დაშვებული იყო ოლიგომეტასტაზური დაავადების წინა ქირურგიული რეზექცია. კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის დაავადების ან სიმპტომური, უმკურნალო თავის ტვინის მეტასტაზის მქონე პაციენტები გამოირიცხნენ.

პაციენტები 2:1 თანაფარდობით რანდომიზდნენ: 252 პაციენტი tebentafusp-tebn-ს, ხოლო 126 — მკვლევრის არჩევანით pembrolizumab-ს, ipilimumab-ს ან dacarbazine-ს მიიღებდა. Tebentafusp-tebn დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე ინტრავენური ინფუზიით შეჰყავდათ ყოველ კვირას: 1. დღეს 20 mcg, 8. დღეს 30 mcg, 15. დღეს 68 mcg და შემდგომ კვირებში. ეფექტიანობის მთავარი შედეგის საზომი საერთო გადარჩენა იყო. დამატებითი შედეგი გახდა მკვლევრის მიერ RECIST 1.1-ის მიხედვით შეფასებული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS).

ამ კვლევის 3-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებლების მონაცემები 2023 წლის 14 დეკემბერს NEJM ჟურნალში გამოქვეყნდა.

შედეგები

• საერთო გადარჩენის მედიანა tebentafusp-ით ნამკურნალები პაციენტებისთვის 21,6 თვე იყო (95% სანდოობის ინტერვალი: 18,6, 28,6), ხოლო მკვლევრის მიერ შერჩეული მკურნალობის ჯგუფში — 16,9 თვე (95% სანდოობის ინტერვალი: 9,7, 18,4) (HR=0,51, 95% სანდოობის ინტერვალი: 0,37, 0,71, p<0,0001).
• Tebentafusp-ის მიმღებთათვის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 3,3 თვე იყო (95% სანდოობის ინტერვალი: 3-5), ხოლო მკვლევრის მიერ შერჩეული მკურნალობის ჯგუფში — 2,9 თვე (95% სანდოობის ინტერვალი: 2,8-3) (HR=0,73, 95% CI: 0,58, 0,94, p=0,0139).
• 3. წელს tebentafusb-ის ჯგუფში გადარჩენის მაჩვენებელი 27% იყო, საკონტროლო ჯგუფში კი — 18%.

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირი არასასურველი რეაქციები (≥30%) იყო ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი, გამონაყარი, ცხელება, ქავილი, დაღლილობა, გულისრევა, შემცივნება, მუცლის ტკივილი, შეშუპება, ჰიპოტენზია, კანის სიმშრალე, თავის ტკივილი და ღებინება. ყველაზე ხშირი ლაბორატორიული დარღვევები (≥50%) იყო ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირება, კრეატინინის, გლუკოზის, ასპარტატამინოტრანსფერაზისა და ალანინამინოტრანსფერაზის მატება, ჰემოგლობინისა და ფოსფატის შემცირება.

მიუხედავად იმისა, რომ tebentafusp-ის გამოყენებისას ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი ხშირი იყო (89%), 3–4 ხარისხის ამ სინდრომის მაჩვენებელი ძალიან დაბალი იყო (1%).

დოზა

ინტრავენურად შესაყვანი tebentafusp-tebn-ის რეკომენდებული დოზაა:

• 1. დღეს 20 mcg,
• 8. დღეს 30 mcg,
• 15. დღეს 68 mcg და
• შემდეგ კვირაში ერთხელ 68 mcg.

*

Immunocore არის გლობალური კლინიკურ ეტაპზე მყოფი ბიოტექნოლოგიური კომპანია, რომლის სათავო ოფისი Oxfordshire-ში, გაერთიანებულ სამეფოშია. ის 2008 წლიდან საქმიანობს და ხსნადი T-უჯრედული რეცეპტორის ტექნოლოგიით ბიოლოგიურ პრეპარატებს იკვლევს და ავითარებს.

ქვემოთ მოცემული ვიდეო კომპანიამ tebentafusp-tebn-ის მოქმედების მექანიზმის ასახსნელად მოამზადა.