نخستین تأیید FDA برای درمان ملانوم یووه‌آل (چشم): Tebentafusp-tebn

برای درمان بیماران مثبت از نظر HLA-A*02:01 دارای نوع غیرقابل برداشت جراحی یا متاستاتیکِ ملانوم یووه‌آل (چشمی) در بزرگسالی، یک مولکول پروتئینی تقویت‌کننده سلول T به نام tebentafusp-tebn (Kimmtrak, از Immunocore Limited)، در 25 ژانویه 2022 تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را گرفت.

ملانوم چشم چیست؟

ملانوم یووه‌آل (چشمی)، زیرگونه نادری از نوعی سرطان با سیر تهاجمی است که حدود %5 سرطان‌های پوست را تشکیل می‌دهد، یعنی ملانوم بدخیم. ملانوم یووه‌آل از سلول‌های رنگدانه‌ای چشم آغاز می‌شود (شکل زیر را ببینید).

بیشتر ملانوم‌ها از سطح پوست منشأ می‌گیرند و ایمونوتراپی‌هایی مانند پمبرولیزوماب برای این انواع در بیشتر بیماران مؤثرند؛ اما در ملانوم داخل‌چشمی، این درمان‌ها ضعیف عمل می‌کنند. حدود %50 بیماران ملانوم یووه‌آل هنگام تشخیص در مرحله متاستاتیک (مرحله 4) هستند و شایع‌ترین محل متاستاز کبد است؛ این وضعیت با پیش‌آگهی نامطلوب (سیر بیماری) ارتباط دارد.

سازوکار اثر Kimmtrak چیست؟

داروی Kimmtrak با ماده فعال tebentafusp (نام رمزی IMCgp100)، دارای بخشی محلول است که به HLA-A*02:01 گلیکوپروتئین 100 (gp100) ارائه‌شده روی سطح سلول ملانوم یووه‌آل، محکم متصل می‌شود و شامل گیرنده سلول T و آنتی‌بادی ضد CD3 است.

پروتئین gp100 در سلول‌های ملانوم به‌میزان زیاد و در ملانوسیت‌های طبیعی و دیگر بافت‌ها به‌میزان کم بیان می‌شود و آنتی‌ژن مرتبط با تومور است (TAA).

مطالعه IMCgp100-202 منجر به تأیید FDA

اثربخشی tebentafusp در 378 بیمار ملانوم یووه‌آل متاستاتیک در مطالعه تصادفی‌شده، برچسب‌باز و چندمرکزی IMCgp100-202 ارزیابی شد. آزمایش ژنوتیپ HLA-A*02:01 بیماران باید مثبت می‌بود. دریافت‌کنندگان هر درمان قبلی، سیستمیک یا موضعی کبد، کنار گذاشته شدند. برداشت جراحی قبلی بیماری الیگومتاستاتیک مجاز بود. بیماران دارای بیماری قلبی مهم از نظر بالینی یا متاستاز مغزی علامت‌دار و درمان‌نشده نیز از مطالعه کنار گذاشته شدند.

تعداد 252 بیمار tebentafusp-tebn و 126 بیمار به انتخاب پژوهشگر پمبرولیزوماب، ایپیلیموماب یا داکاربازین دریافت کردند؛ تقسیم تصادفی با نسبت 2:1 انجام شد. Tebentafusp-tebn تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول، هفتگی با انفوزیون وریدی داده شد: روز 1 دوز 20 mcg، روز 8 دوز 30 mcg و روز 15 دوز 68 mcg و سپس در هفته‌های بعد. شاخص اصلی اثربخشی، بقای کلی بود. شاخص اضافی، براساس RECIST 1.1 و ارزیابی پژوهشگر، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بود.

داده‌های میزان بقای 3 ساله این مطالعه در 14 دسامبر 2023 در NEJM منتشر شد.

نتایج

• میانه بقای کلی در بیماران دریافت‌کننده tebentafusp برابر 21.6 ماه (%95 فاصله اطمینان: 18.6، 28.6) و در گروه انتخاب پژوهشگر 16.9 ماه (%95 فاصله اطمینان: 9.7، 18.4) بود (HR=0.51، %95 فاصله اطمینان: 0.37، 0.71، p<0.0001).
• میانه بقای بدون پیشرفت در گروه tebentafusp برابر 3.3 ماه (%95 فاصله اطمینان: 3-5) و در گروه انتخاب پژوهشگر 2.9 ماه (%95 فاصله اطمینان: 2,8-3) بود (HR=0.73، 95% CI: 0.58، 0.94، p=0.0139).
• در سال 3، میزان بقا در گروه tebentafusb برابر %27 و در گروه کنترل %18 بود.

عوارض

شایع‌ترین عوارض (≥%30) سندرم آزادسازی سیتوکین، بثورات، تب، خارش، خستگی، تهوع، لرز، درد شکم، ادم، افت فشار خون، خشکی پوست، سردرد و استفراغ بودند. شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥%50) کاهش لنفوسیت، افزایش کراتینین، گلوکز، آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز، کاهش هموگلوبین و کاهش فسفات بودند.

گرچه سندرم آزادسازی سیتوکین با tebentafusp شایع بود (% 89)، میزان سندرم درجه 3–4 بسیار پایین بود (% 1).

دوز

دوز توصیه‌شده tebentafusp-tebn به‌صورت وریدی:

• روز 1 دوز 20 mcg،
• روز 8 دوز 30 mcg،
• روز 15 دوز 68 mcg و
• سپس هفته‌ای یک بار 68 mcg.

*

Immunocore شرکتی جهانی در مرحله بالینی زیست‌فناوری، مستقر در آکسفوردشایر بریتانیاست که از 2008 فعالیت دارد و با استفاده از فناوری گیرنده محلول سلول T، داروهای زیستی را پژوهش و توسعه می‌دهد.

شرکت ویدیوی زیر را برای توضیح سازوکار اثر tebentafusp-tebn تهیه کرده است.