Pentru prima dată, un tratament al melanomului uveal (ocular) a primit aprobarea FDA: tebentafusp-tebn

Pentru pacienții adulți HLA-A*02:01-pozitivi, cu melanom uveal (ocular) nerezecabil sau metastatic, molecula proteică ce stimulează celulele T, numită tebentafusp-tebn (Kimmtrak, Immunocore Limited), a primit aprobarea FDA (Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente) la 25 ianuarie 2022.

Ce este melanomul ocular?

Melanomul uveal (ocular) este un subtip rar al unei forme agresive de cancer care reprezintă aproximativ 5% dintre cancerele de piele: melanomul malign. Melanomul uveal începe în celulele pigmentare ale ochiului (vedeți figura de mai jos).

Majoritatea melanoamelor provin de la suprafața pielii, iar imunoterapiile precum pembrolizumab sunt eficiente la mulți pacienți cu aceste forme. În melanoamele intraoculare (din interiorul ochiului), însă, aceste imunoterapii au rezultate slabe. Aproximativ 50% dintre pacienții cu melanom uveal se află la diagnostic în stadiu metastatic (stadiul 4), metastazele fiind cel mai frecvent în ficat; această situație este asociată cu un prognostic (evoluție a bolii) nefavorabil.

Care este mecanismul de acțiune al Kimmtrak?

Medicamentul Kimmtrak, cu substanța activă tebentafusp (denumire de cod IMCgp100), are o structură solubilă care se leagă puternic de glicoproteina 100 HLA-A*02:01 (gp100) prezentată pe suprafața celulelor melanomului uveal, alcătuită dintr-un receptor al celulelor T și un anticorp anti-CD3.

Proteina gp100, exprimată intens de celulele melanomului, dar slab de melanocitele normale și de alte țesuturi, este un antigen asociat tumorii (TAA).

Studiul IMCgp100-202 care a dus la aprobarea FDA

Eficacitatea tebentafusp a fost evaluată în IMCgp100-202, un studiu randomizat, deschis, multicentric, la care au participat 378 de pacienți cu melanom uveal metastatic. Pacienții trebuiau să aibă genotip HLA-A*02:01 pozitiv, confirmat prin testare. Au fost excluși cei care primiseră anterior orice tratament (sistemic sau local îndreptat către ficat). A fost permisă rezecția chirurgicală anterioară a bolii oligometastatice. Au fost excluși pacienții cu boală cardiacă semnificativă clinic sau cu metastaze cerebrale simptomatice, netratate.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1: 252 pentru a primi tebentafusp-tebn și 126 pentru a primi, la alegerea cercetătorului, pembrolizumab, ipilimumab sau dacarbazină. Tebentafusp-tebn a fost administrat prin perfuzie intravenoasă, în doză de 20 mcg în ziua 1, 30 mcg în ziua 8, 68 mcg în ziua 15 și săptămânal ulterior, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Principalul criteriu de eficacitate a fost supraviețuirea globală. Un criteriu suplimentar, evaluat de cercetător conform RECIST 1.1, a fost supraviețuirea fără progresie (PFS).

Datele acestui studiu privind rata de supraviețuire la 3 ani au fost publicate la 14 decembrie 2023 în revista NEJM.

Rezultate

• Supraviețuirea globală mediană a fost de 21,6 luni la pacienții tratați cu tebentafusp (95% GA: 18,6, 28,6) și de 16,9 luni în brațul ales de cercetător (95% GA: 9,7, 18,4) (HR=0,51, 95% GA: 0,37, 0,71, p<0,0001).
• Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 3,3 luni pentru cei care au primit tebentafusp (95% GA: 3-5), iar în brațul ales de cercetător a fost de 2,9 luni (95% GA: 2,8-3) (HR=0,73, 95% CI: 0,58, 0,94, p=0,0139).
• În anul 3, rata de supraviețuire a fost de 27% în brațul tebentafusb și de 18% în brațul de control.

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse (≥30%) au fost sindromul de eliberare a citokinelor, erupția cutanată, febra, pruritul, oboseala, greața, frisoanele, durerea abdominală, edemul, hipotensiunea, pielea uscată, cefaleea și vărsăturile. Cele mai frecvente anomalii de laborator (≥50%) au fost scăderea numărului de limfocite, creșterea creatininei, creșterea glucozei, creșterea aspartat-aminotransferazei, creșterea alanin-aminotransferazei, scăderea hemoglobinei și scăderea fosfatului.

Deși sindromul de eliberare a citokinelor a fost frecvent cu tebentafusp (89%), rata acestui sindrom de gradul 3–4 a fost foarte mică (1%).

Doză

Doza recomandată de tebentafusp-tebn, administrată intravenos:

• 20 mcg în ziua 1,
• 30 mcg în ziua 8,
• 68 mcg în ziua 15 și
• Ulterior, 68 mcg o dată pe săptămână.

*

Immunocore este o companie globală de biotehnologie în fază clinică, cu sediul în Oxfordshire, Regatul Unit, activă din 2008, care cercetează și dezvoltă medicamente biologice folosind tehnologia receptorilor solubili ai celulelor T.

Videoclipul de mai jos a fost pregătit de companie pentru a explica mecanismul de acțiune al tebentafusp-tebn.