Ozempic mi, Mounjaro mu Daha İyi Gelir? Cevap Genlerinizde Olabilir
Semaglutid (Ozempic, Wegovy) ve tirzepatid (Mounjaro, Zepbound), bağırsakta doğal olarak salgılanan tokluk hormonlarını (GLP1 ve tirzepatid için ayrıca GIP) taklit ederek iştahı azaltıp kilo kaybı sağlıyor. Ancak kişiden kişiye yanıt çok değişken: bir semaglutid çalışmasında ortalama kilo kaybı başlangıca göre %10,2 iken, katılımcıların %4,9'u %25'ten fazla kaybederken %32,2'si %5'ten az kaybetmiş ya da hiç kaybetmemiş.
Araştırmacılar, bu farkın bir kısmının genetik olabileceğini düşünerek, GLP1 ilacı kullanan 23andMe araştırma katılımcılarında genom-çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaptı.
- Katılımcı: Ağustos 2024'te anketlenen, en az bir GLP1 ilacı kullanmış 27.885 23andMe araştırma katılımcısı
- Kullanılan ilaçlar: Ozempic, Wegovy, bileşik (compounded) semaglutid, Mounjaro, Zepbound, bileşik tirzepatid
- Katılımcı profili: Medyan yaş 52, %82,4 kadın, %78,3 Avrupa kökenli, %12,9 Latin, %4,2 Afrika kökenli Amerikalı
- Tedavi süresi/etki: Medyan 8,3 ay tedavi, ortalama %11,7 vücut ağırlığı kaybı (kendi bildirimleri)
- Doğrulama: Bulgular ayrıca elektronik hasta kayıtlarıyla (909 kişi) ve bağımsız All of Us kohortuyla (4.889 kişi) karşılaştırıldı
GLP1 ilaçlarının hedef aldığı reseptörü kodlayan GLP1R geninde, proteinin 7. amino asidini prolinden lösine değiştiren bir varyant (rs10305420) bulundu. Bu varyantı taşıyan kişiler, taşımayanlara göre ilaçtan anlamlı olarak daha fazla kilo kaybediyor — etki dozla orantılı şekilde birikiyor (bir kopya taşıyanla iki kopya taşıyan arasında fark iki katına çıkıyor).
İlginç bir ayrıntı: etki, tirzepatid kullananlarda (etki büyüklüğü -0,95) semaglutid kullananlara göre (-0,51) sayısal olarak daha büyük görünüyor, ancak güven aralıkları örtüştüğü için bu farkın kesin olduğu söylenemez.
Tirzepatid (Mounjaro/Zepbound), semaglutidden farklı olarak hem GLP1 hem GIP reseptörünü hedefliyor. GIPR genindeki rs1800437 varyantı (p.Glu354Gln), tirzepatid kullanan kişilerde kusma riskini %84 artırıyor (OR=1,84) — ama semaglutid kullananlarda bu ilişki görülmüyor, çünkü semaglutid zaten GIP reseptörünü hedeflemiyor.
Hem GLP1R hem GIPR lokuslarında risk varyantını iki kopya taşıyan kişilerde, kusma riski 14,8 kat artmış bulundu (%95 güven aralığı: 6,2-35,8 kat).
| İlaç grubu | Bulantı (orta/şiddetli) | Kusma (orta/şiddetli) | Kabızlık |
|---|---|---|---|
| Ozempic | %26,4 | %9,9 | %26,7 |
| Wegovy | %29,1 | %10,6 | %28,9 |
| Mounjaro | %19,3 | %5,4 | %25,1 |
| Zepbound | %19,6 | %4,7 | %23,8 |
Rakamlar, katılımcıların kendi bildirdiği ham yüzdeler (Genişletilmiş Veri Tablosu 1) — doz, tedavi süresi ve kişi profili ilaçlar arasında farklı olduğu için, bunlar doğrudan bir "ilaç karşılaştırması" olarak okunmamalı. Yukarıdaki genetik bulgu, aynı ilacı kullananlar arasındaki farkı açıklıyor.
Kilo kaybı tahmininde, birleşik model (genetik + klinik + demografik değişkenler) test verisindeki varyansın %25'ini açıklıyor — ama bunun büyük kısmı yaş, cinsiyet, ilaç türü, doz ve tedavi süresi gibi genetik olmayan etkenlerden geliyor; tek başına GLP1R varyantının katkısı küçük.
Yan etki modellerinde ise ayırt edicilik daha mütevazı: bulantı için AUC %65,4, kusma için AUC %68,0 (1,00 = kusursuz ayrım, 0,50 = rastgeleyle aynı). Yani bugünkü haliyle bu modeller, "bu ilacı kullanırsan kesin kusarsın" diyebilecek düzeyde değil — sadece riski nispeten iyi/kötü olarak gruplandırabiliyor.
- Semaglutid (Ozempic/Wegovy) ve tirzepatid (Mounjaro/Zepbound) Türkiye'de ruhsatlı; erişim ve geri ödeme koşulları zaman içinde değişebiliyor — güncel duruma Semaglutid (Ozempic) — FDA onayı, Türkiye ruhsatı ve geri ödeme durumu yazımızdan bakabilirsiniz.
- Bu çalışmadaki genetik test yaklaşımı, dünyanın hiçbir yerinde (Türkiye dahil) henüz klinik reçete kararlarında kullanılmıyor.
- Obezite ve kanser ilişkisi hakkında daha fazla bilgi için zayıflama iğneleri ve kanser riski yazımızı inceleyebilirsiniz.
Bugün için pratik bir değişiklik yok: GLP1 ilacı seçimi ve dozu hâlâ hekiminizle birlikte, klinik değerlendirme ve deneme yoluyla belirleniyor. Bu çalışma, ilerleyen yıllarda "bu hastada hangi ilaç daha iyi işe yarar, kimde yan etki riski daha yüksek" sorusuna genetik verinin de katkı sunabileceğine dair erken ama somut bir kanıt sunuyor. Tedavi sırasında beklenmedik derecede az kilo kaybı veya belirgin yan etki yaşıyorsanız, bunu doktorunuzla paylaşmanız — ilaç veya doz değişikliği için — her zaman değerli.
GLP1 ilaçlarına yanıtta (hem etkinlik hem yan etki açısından) büyük kişisel farklılık uzun süredir biliniyor, ama bunun ne kadarının genetik kaynaklı olduğu net değildi. Çalışma, ilaç hedef genlerindeki varyasyonun tedavi yanıtına doğrudan katkısını genom-çapında test ediyor.
Büyük örneklem (27.885 kişi); ilaç hedef genlerinde (GLP1R, GIPR) biyolojik olarak anlamlı, genom-çapında anlamlılığa ulaşan bulgular; bağımsız All of Us kohortunda replikasyon; hem anket hem elektronik hasta kaydı verisiyle çapraz doğrulama; kombine model performansının ayrı bir test setinde kalibre edilmiş olması.
Anket temelli, kendi bildirim verisi (randomize çalışma değil); katılımcı profili kadın ve Avrupa kökenli ağırlıklı; Avrupa-dışı popülasyonlarda tek başına istatistiksel güç yetersiz; UK Biobank'ta replikasyon başarısız (güç ve dönemsel uyumsuzluk nedeniyle); yazarların tamamı çalışmayı finanse eden şirketin (23andMe) çalışanı; yan etki tahmin modellerinin ayırt ediciliği (AUC ~0,65-0,68) henüz klinik karar için yeterince güçlü değil.
Şu an hiçbir şey — genetik test, GLP1 ilacı reçetelenirken kullanılan bir araç değil. Çalışma, gelecekte ilaç seçimi ve doz ayarını genetik + klinik verilerle kişiselleştirme fikrine kanıt temeli oluşturuyor.
Bu bulgular Avrupa-dışı popülasyonlarda yeterli örneklemle doğrulanabilecek mi? Genetik bilgi, mevcut klinik değişkenlere (yaş, cinsiyet, T2D durumu, ilaç dozu) eklendiğinde günlük pratikte anlamlı bir fark yaratacak kadar tahmin gücü katıyor mu? İlaç dozu artışı (dose escalation) sürecinde genetik verinin nasıl kullanılabileceği henüz araştırılmadı.
