Chirurgia citoreductivă în mezoteliomul pleural: pentru cine rămâne o opțiune?
În acest articol
O evaluare critică a selecției pacienților, secvenței terapeutice și dovezilor actuale
Clarificarea terminologiei este esențială pentru dezbatere. „Chirurgia” în mezoteliom nu este o singură intervenție; include proceduri de amploare și cu scopuri diferite. În clasificarea WHO actuală, boala este numită tot mai frecvent „mezoteliom pleural” sau „mezoteliom pleural difuz (DPM)” în loc de „mezoteliom pleural malign”, dar abrevierea MPM rămâne răspândită în literatură.
TIPURI DE INTERVENȚII CHIRURGICALE
- Pneumonectomie extrapleurală (EPP): Îndepărtarea pleurei parietale și viscerale împreună cu plămânul de aceeași parte, pericardul și diafragma, în bloc. Cea mai radicală intervenție. A fost în mare parte abandonată după ce primul studiu MARS (2011) a arătat asocierea EPP cu risc mai mare de deces și calitate a vieții mai slabă.
- Pleurectomie/decorticare (extinsă) — (e)P/D: Îndepărtarea întregii pleure tumorale cu păstrarea plămânului. În varianta „extinsă” sunt rezecate și diafragma și/sau pericardul. Fiind o tehnică ce păstrează plămânul, este astăzi metoda preferată de rezecție macroscopică completă.
- Pleurectomie/decorticare parțială: Intervenție mai limitată, fără obiectiv de citoreducție completă, folosită mai ales pentru paliația simptomelor, precum eliberarea plămânului captiv sau controlul lichidului pleural.
- Rezecție macroscopică completă (MCR): Nu este o tehnică, ci un obiectiv : îndepărtarea întregii tumori vizibile. Este urmărit prin eP/D sau EPP.
Raționamentul chirurgiei citoreductive — și problema sa fundamentală
Mezoteliomul se întinde pe suprafața pleurală și o învelește ca o „coajă”; îndepărtarea lui cu margini chirurgicale largi (R0), ca în tumorile organelor solide, este de aceea aproape imposibilă anatomic. În cel mai bun caz se obține „rezecție macroscopică completă”, adică boala microscopică rămâne întotdeauna. Chirurgia singură nu este deci curativă; are sens doar ca parte a tratamentului multimodal, cu terapie sistemică ± radioterapie. Aici este dezbaterea principală: dacă boala microscopică este inevitabilă, merită câștigul de supraviețuire morbiditatea adăugată de citoreducția agresivă?
Publicat în Lancet Respiratory Medicine în 2024, studiul MARS2 (Mesothelioma and Radical Surgery 2) este cel mai important și mai controversat din domeniu. A fost primul studiu de fază 3 care a testat eP/D randomizat și controlat; până atunci, întreaga bază de dovezi chirurgicale consta în serii de cazuri.
MARS2 — DESIGN ȘI REZULTATE
- Design: Studiu multicentric în Regatul Unit, deschis, randomizat, de fază 3. La pacienți cu mezoteliom pleural rezecabil, după chimioterapie neoadjuvantă, a comparat pleurectomia/decorticarea (extinsă) + chimioterapie cu chimioterapia singură.
- Criteriu principal: Supraviețuire globală (OS).
- Rezultat: Brațul chirurgical a prezentat o mediană OS mai scurtă decât brațul de chimioterapie: 19,3 luni (IQR 10,0-33,7) vs 24,8 luni (IQR 12,6-37,4); P=0,01.
- Siguranță: Mai multe evenimente adverse grave și o calitate a vieții mai slabă în brațul chirurgical. La 89% dintre pacienți s-a efectuat P/D extinsă.
- Mortalitate: Mortalitate în spital și la 30 zile: 4%; mortalitate la 90 zile: 9%.
- Interpretare: Potrivit autorilor, adăugarea eP/D la chimioterapie în mezoteliomul pleural rezecabil nu îmbunătățește supraviețuirea și poate, dimpotrivă, produce prejudicii.
La prima vedere, acest rezultat a fost citit ca sfârșitul chirurgiei. Dar imediat după publicarea MARS2 au apărut critici puternice și metodologic serioase din comunitatea chirurgiei mezoteliomului. Sunt importante, deoarece un studiu „negativ” nu dovedește că intervenția nu funcționează; depinde dacă studiul a testat-o corect și în grupul potrivit de pacienți.
Critici principale aduse MARS2 („Disaster on MARS2?”, AATS 2025 / Ann Thorac Surg 2026)
(1) Mortalitate chirurgicală mare: Mortalitatea la 90 zile de 9% este mult peste ratele centrelor experimentate, de obicei 1-4%. Aceasta poate indica mai degrabă calitatea efectuării intervenției decât chirurgia în sine. (2) Evaluarea rezecabilității: Utilizare insuficientă a PET-CT și probleme de stadializare. (3) Histologie: Includerea pacienților cu subtip non-epitelioid, mai agresiv; aceștia beneficiază cel mai puțin de chirurgie. (4) Intensitate chirurgicală: P/D extinsă la 89% dintre pacienți ar fi putut adăuga morbiditate excesivă acolo unde citoreducția mai puțin agresivă putea fi suficientă. Potrivit criticilor, P/D poate fi efectuată în siguranță, cu mortalitate redusă, când sunt respectate criterii stricte de selecție și echilibrul dintre citoreducție și toleranță.
Alături de tabloul sumbru al MARS2 trebuie analizate studii cu rezultate mult mai favorabile. Principalul este EORTC 1205 , un studiu randomizat de fază 2 care a evaluat un protocol standardizat P/D cu cisplatină/pemetrexed neoadjuvant și adjuvant.
| Studiu / Sursă | Design | Mortalitate chirurgicală | Constatare principală |
|---|---|---|---|
| MARS2 (2024) | Studiu randomizat controlat de fază 3; eP/D+chimioterapie vs chimioterapie | 9% (90 zile) | Fără beneficiu chirurgical de supraviețuire; morbiditate mai mare (OS 19,3 vs 24,8 luni) |
| EORTC 1205 | Fază 2; chimioterapie neoadjuvantă/adjuvantă + P/D | %1,7 | Morbiditate mare, dar mortalitate mică; rezultate favorabile la pacienți bine selectați |
| Batırel și colab. (2018) | Retrospectiv; 154 pacienți (P/D, EPP, parțială) | — | MCR nu este asociată unui avantaj de supraviețuire: cu MCR 21,4 luni vs fără 16,3 luni; nesemnificativ |
| Serii actuale bine selectate | Retrospective / unicentrice | Redusă, într-un centru experimentat | OS mediană 34-38 luni cu tratament sistemic optim + chirurgie |
Aici intervine și o contribuție importantă din Turcia. Studiul specialistului în chirurgie toracică, cu numeroase publicații despre chirurgia mezoteliomului, Hasan Fevzi Batırel, din 2018, a arătat într-o serie de 154 pacienți că rezecția macroscopică completă (MCR) nu era asociată unui avantaj de supraviețuire: 21,4 luni cu MCR și 16,3 fără, nesemnificativ statistic. A fost un semnal timpuriu important, care punea sub semnul întrebării „rezecția completă cu orice preț” și anticipa MARS2: chirurgia agresivă singură nu determină supraviețuirea. Lucrările lui Batırel au contribuit la formularea opiniei actuale privind necesitatea echilibrării selecției pacienților și intensității chirurgiei.
Acesta este punctul central al întregii discuții. Citite împreună, MARS2 și criticile sale indică faptul că chirurgia poate dăuna unei populații neselectate , dar poate rămâne valoroasă într-un subgrup atent selectat . Opinia actuală a experților, inclusiv ghidurile ASCO actualizate în 2026, formulează criteriile astfel.
✓ CARACTERISTICI CARE SUSȚIN CHIRURGIA
- Histologie epitelioidă Cel mai puternic criteriu de selecție
- Stadiu precoce, boală cu adevărat rezecabilă
- Status de performanță bun (ECOG 0-1)
- Rezervă cardiopulmonară suficientă
- Încărcătură tumorală mică, afectare ganglionară limitată/absentă
- Stadializare corectă: PET-CT, mediastinoscopie/EBUS dacă este necesar
- Centru experimentat, cu volum mare, și evaluare MDT
✕ CARACTERISTICI CARE SUGEREAZĂ EVITAREA CHIRURGIEI
- Histologie non-epitelioidă sarcomatoidă/bifazică
- Stadiu avansat, boală extinsă (T4)
- Afectare ganglionară semnificativă (N2)
- Status de performanță slab / rezervă pulmonară insuficientă
- Invazie transdiafragmatică / a peretelui toracic / mediastinală
- Comorbidități cu risc operator mare
- Centru neexperimentat: risc mare de mortalitate perioperatorie
Pentru a păstra dezbaterea chirurgicală în context trebuie subliniat un fapt esențial: „concurentul” chirurgiei nu mai este chimioterapia veche și slabă. Tratamentul sistemic s-a consolidat fundamental în ultimii ani, făcând brațul „fără chirurgie” mult mai competitiv.
REPERE ALE TRATAMENTULUI SISTEMIC
- CheckMate-743 (nivolumab + ipilimumab): În prima linie a mezoteliomului nerezecabil, blocada dublă a punctelor de control imun a fost superioară chimioterapiei. În populația globală, OS mediană a fost 18,1 vs 14,1 luni (HR 0,74). OS la 5 ani a fost 14% vs 6%, dublând supraviețuirea pe termen lung.
- Diferență remarcabilă în funcție de histologie: Beneficiul este mult mai pronunțat în subtipul non-epitelioid: OS mediană 18,1 vs 8,8 luni; HR 0,46. În cel epitelioid, beneficiul este mai modest (HR ~0,85). Arată că imunoterapia funcționează în special la pacienții non-epitelioizi, cei mai puțin potriviți pentru chirurgie.
- Chimioterapie + imunoterapie: Sunt cercetate și alte regimuri, inclusiv combinații chimioterapie–IO; domeniul se extinde rapid.
- Rezultat: Standardul de supraviețuire al tratamentului fără chirurgie a crescut. Acest lucru face și mai dificilă demonstrarea valorii adăugate de chirurgie, deoarece pragul de depășit este acum mai ridicat.
Chiar dacă este planificată o operație, tendința tot mai puternică este administrarea mai întâi a tratamentului sistemic , neoadjuvant/de inducție. Există mai multe justificări logice, iar revizuirile sistematice actuale documentează tendința.
🔬 DE CE TRATAMENT SISTEMIC MAI ÎNTÂI?
Selecție biologică: Tratamentul neoadjuvant „testează” agresivitatea biologică a tumorii. Pacientul care progresează rapid în timpul tratamentului sistemic are deja o biologie agresivă ce nu va beneficia de chirurgie; acești pacienți sunt protejați de o toracotomie inutilă. Perioada neoadjuvantă funcționează deci ca un filtru de selecție .
Control precoce al micrometastazelor: Deoarece boala microscopică este inevitabilă în mezoteliom, devansarea tratamentului sistemic țintește precoce boala sistemică.
Evaluarea răspunsului: Răspunsul neoadjuvant oferă informații prognostice și utile deciziei; poate fi observat un răspuns patologic, chiar rar un răspuns patologic complet.
TRATAMENT SISTEMIC NEOADJUVANT — DOVEZI ACTUALE (Smesseim și colab., revizuire sistematică, TLCR 2025)
- Au fost identificate 16 studii prospective neoadjuvante; majoritatea cercetează chimioterapia neoadjuvantă pe bază de platină, unul imunoterapia.
- Aproximativ două treimi dintre pacienți au ajuns la chirurgie, cel mai des EPP; o treime a fost astfel „filtrată” în perioada neoadjuvantă.
- OS mediană: 17,4 luni în populația cu intenție de tratament (ITT); 21,4 luni în populația operată.
- Singurul studiu de fază 3, MARS2, a arătat asocierea eP/D după chimioterapie cu supraviețuire mai scurtă decât chimioterapia singură.
- Concluzie: Abordarea neoadjuvantă predominantă este chimioterapia dublă pe bază de platină; rolul imunoterapiei este cercetat. Sunt necesare studii randomizate suplimentare pentru strategia neoadjuvantă optimă și subgrupurile cu cel mai mare beneficiu.
Orientarea tratamentului sistemic spre imunoterapie schimbă și domeniul neoadjuvant. Există rapoarte de caz și studii de fază timpurie despre chirurgie după chimio-imunoterapie neoadjuvantă, chiar cu răspuns patologic complet în cazuri selectate; a fost arătată și fezabilitatea P/D de salvare după imunoterapie. Dar abordările sunt încă în cercetare, nu standard de rutină.
O altă modalitate adăugată chirurgiei este chimioterapia intratoracică hipertermică (HITHOC/HITOC) : spălarea cavității toracice după citoreducție cu soluție încălzită de chimioterapie, de obicei cisplatină. Raționamentul este țintirea bolii microscopice rămase prin doză locală mare și efect termic.
HITHOC — DOVEZI ACTUALE
- O meta-analiză a raportat că HITHOC prelungește semnificativ supraviețuirea mediană comparativ cu chirurgia singură.
- Revizuirea sistematică 2025: șase dintre șapte studii au arătat un beneficiu de supraviețuire pentru HITHOC; mediana a fost 13-35 luni cu HITHOC și 11-22,8 luni fără.
- În studii comparative, HITHOC a putut fi administrată cu morbiditate suplimentară acceptabilă și mortalitate scăzută.
- Atenție: Majoritatea dovezilor provin din serii retrospective și selectate; validarea randomizată de fază 3 este limitată. HITHOC este promițătoare, dar încă nu este standard universal.
Luând toate dovezile împreună, nu există un singur răspuns la „Trebuie operat?”. Depinde de pacient, histologie, stadiu, centru și ansamblul terapeutic. Cadrul următor sintetizează concluziile comune ale literaturii actuale.
CADRU DECIZIONAL PRACTIC — sinteză conceptuală
- Histologie non-epitelioidă: Foarte probabil nu beneficiază de chirurgie; tratamentul sistemic, în special nivolumab+ipilimumab (HR 0,46), are prioritate. Chirurgia nu este recomandată de rutină.
- Epitelioid, stadiu avansat / nerezecabil: Tratamentul sistemic este standard, bazat pe imunoterapie. Chirurgia nu este indicată.
- Epitelioid, stadiu precoce, cu adevărat rezecabil, status bun: Abordarea multimodală la pacientul selectat poate fi discutată, preferabil după tratament sistemic neoadjuvant, într-un centru experimentat, cu (e)P/D care păstrează plămânul. Decizia obligatoriu în MDT.
- Dacă se decide chirurgia: Evitarea EPP din cauza mortalității/morbidității mari; preferarea P/D cu păstrarea plămânului; echilibrarea citoreducției și toleranței; HITHOC poate fi considerată în cazuri selectate.
- În orice situație: Stadializarea corectă cu PET-CT și evaluare ganglionară, certitudinea histologică, centrul cu volum mare și decizia comună cu preferințele pacientului sunt esențiale.
⚡ DE CE CONTEAZĂ?
Chirurgia în mezoteliomul pleural este un exemplu clasic al medicinei bazate pe dovezi: o practică agresivă susținută decenii prin serii de cazuri a fost pusă sub semnul întrebării odată cu studiul randomizat MARS2. Povestea nu este însă atât de simplă ca „chirurgia a murit”; limitele metodologice ale MARS2, dovezile alternative EORTC 1205 și seriile bine selectate arată că discuția trebuie să fie nu „se face/nu se face”, ci „cui/cum/unde”.
✅ PUNCTE FORTE ALE DOVEZILOR
Există acum dovezi randomizate de fază 3, MARS2; domeniul a depășit seriile de cazuri. Revoluția tratamentului sistemic, CheckMate-743, a întărit brațul fără chirurgie și a clarificat contextul deciziei. A apărut o separare clară după histologie: non-epitelioid → tratament sistemic/imunoterapie; epitelioid precoce → candidat chirurgical selectat. Logica abordării neoadjuvante ca „filtru de selecție biologică” devine tot mai solidă.
⚠️ LIMITĂRI ȘI CONTRADICȚII
Diferența de mortalitate de ~5 ori între MARS2 și EORTC 1205, 9% vs 1,7%, arată cât de dependentă este dovada de experiența centrului și selecția pacienților; absolutizarea unui singur studiu randomizat controlat poate induce în eroare. Supraviețuirile de 34-38 luni din serii bine selectate conțin bias de selecție. Dovezile HITHOC și imunoterapiei neoadjuvante sunt mai ales retrospective/de fază timpurie; validarea randomizată este limitată. Nici „rezecabilitatea” nu are o definiție standard.
🩺 IMPLICAȚII ÎN PRACTICA CLINICĂ
Decizia chirurgicală nu trebuie bazată niciodată pe un singur chirurg sau studiu, ci luată într-un consiliu multidisciplinar, considerând împreună histologia, stadiul, performanța și experiența centrului. Pentru cei mai mulți pacienți, în special non-epitelioizi sau avansați, tratamentul sistemic este standard. Chirurgia trebuie considerată doar la pacienți atent selectați, epitelioizi precoce, preferabil după tratament sistemic neoadjuvant, într-un centru cu volum mare și prin tehnică ce păstrează plămânul. EPP a fost în mare parte abandonată.
❓ ÎNTREBĂRI PENTRU VIITOR
Care va fi rolul chirurgiei după imunoterapie neoadjuvantă, inclusiv chimio-IO — îl vor clarifica studii randomizate? Poate fi creată o definiție standard a „rezecabilității” bazată pe imagistică? Va deveni HITHOC standard prin dovezi randomizate? După MARS2, în ce subgrup rămâne chirurgia justificabilă — este posibilă selecția pe biomarkeri? Care este ordinea multimodală optimă în era imunoterapiei?
Rolul chirurgiei citoreductive în mezoteliomul pleural difuz a fost redefinit fundamental în ultimii ani. MARS2 a arătat randomizat că chirurgia agresivă nu oferă beneficii de supraviețuire în populația neselectată și poate chiar dăuna. Criticile metodologice și dovezile alternative, precum EORTC 1205, au arătat însă că la pacienți bine selectați, în centre experimentate, poate rămâne valoroasă. Totodată, întărirea tratamentului sistemic prin imunoterapie a ridicat standardul fără chirurgie și a precizat decizia după histologie: la pacienții non-epitelioizi predomină tratamentul sistemic, iar la cei selectați, epitelioizi precoce, abordarea multimodală, preferabil după tratament sistemic neoadjuvant cu chirurgie ce păstrează plămânul, rămâne în discuție. Mesajul comun al tuturor dovezilor este clar, inclusiv al constatărilor timpurii ale lui Hasan Fevzi Batırel că rezecția macroscopică completă singură nu determină supraviețuirea: întrebarea corectă în mezoteliom nu este „chirurgie sau nu?”, ci „care pacient, în ce ordine, în ce centru și în ce ansamblu terapeutic?”. Decizia poate fi luată doar prin evaluarea individuală a fiecărui pacient de o echipă multidisciplinară experimentată.
Surse
- Lim E, Waller D, Lau K, et al. Extended pleurectomy decortication and chemotherapy versus chemotherapy alone for pleural mesothelioma (MARS 2): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2024;12(6):457-466. PMID: 38740044.
- Gulati S, Wolf A, Mehrotra-Varma J, Tuminello S, Taioli E, Flores R. Disaster on MARS2? Lessons Learned from Modern Day Outcomes of Surgery for Pleural Mesothelioma. Ann Thorac Surg 2026, prezentat la AATS 2025. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2026.01.025.
- Cytoreductive surgery in diffuse pleural mesothelioma. What have we learnt from MARS2, EORTC-L1205 and other recent studies? Revizuire în contextul Surgical Oncology / EJSO, ScienceDirect, 2025. (Mortalitate MARS2 9% vs EORTC 1205 1,7%; supraviețuire mediană 34-38 luni la pacienți bine selectați.)
- Batırel HF și colab. Rezecție macroscopică completă (MCR) și analiză de supraviețuire în mezoteliomul pleural malign: 154 pacienți; cu MCR 21,4 luni vs fără 16,3 luni. 2018. Citat în revizuirea Cancer-directed surgery in MPM, oaepublish 2021.
- Smesseim I și colab. Neoadjuvant systemic therapy for pleural mesothelioma patients: a systematic review. Transl Lung Cancer Res 2025. (16 studii prospective; ~2/3 au ajuns la chirurgie; ITT OS 17,4 luni, OS chirurgicală 21,4 luni.)
- Baas P, Scherpereel A, Nowak AK și colab. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a phase 3 trial. Lancet 2021;397:375-386.
- Peters S și colab. Five-Year Clinical Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab vs Chemotherapy in CheckMate 743. J Clin Oncol 2025. (OS la 5 ani 14% vs 6%; HR 0,74; non-epitelioid HR 0,46.)
- Protocol MARS 2. Lim E și colab. BMJ Open Protocol; ISRCTN44351742, NCT02040272.
- Primul studiu MARS (EPP). Treasure T și colab. Asocierea EPP cu risc mare de deces și calitate a vieții slabă.
- Revizuire sistematică și meta-analiză HITHOC (2025). Șase din șapte studii cu beneficiu de supraviețuire; OS mediană 13-35 luni (HITHOC) vs 11-22,8 luni. Include studiul retrospectiv multicentric Klotz și colab.
- ASCO 2026. Updated Guidelines for Malignant Pleural Mesothelioma Treatment. (Criterii de selecție: epitelioid precoce, MDT, centru experimentat.)
- Popat S, Baas P, Faivre-Finn C și colab. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2022.
Acest articol este o revizuire medicală informativă; nu oferă indicații terapeutice individuale și nu înlocuiește ghidurile clinice. Decizia chirurgicală în mezoteliomul pleural difuz trebuie luată de o echipă oncologică multidisciplinară experimentată, pe baza histologiei, stadiului, statusului de performanță și caracteristicilor individuale ale fiecărui pacient. Nivelul dovezilor studiilor prezentate nu este egal: MARS2 este randomizat de fază 3, EORTC 1205 de fază 2, iar multe alte date sunt serii retrospective sau revizuiri sistematice. Supraviețuirile favorabile ale seriilor bine selectate pot conține bias de selecție. Rezultatele MARS2 și criticile metodologice trebuie evaluate împreună. Tratamentul sistemic, inclusiv imunoterapia, evoluează rapid; datele sunt valabile la pregătirea articolului. Pentru multe abordări, precum HITHOC și imunoterapia neoadjuvantă, validarea randomizată este limitată. Toate datele sunt verificate din Lancet Respiratory Medicine, Lancet, Annals of Thoracic Surgery, Journal of Clinical Oncology, Translational Lung Cancer Research, Annals of Oncology și literatura actuală relevantă.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.