Циторедуктивная хирургия при плевральной мезотелиоме: для кого она всё ещё остаётся вариантом?
В этой статье
Критическая оценка отбора пациентов, последовательности лечения и современных доказательств
Чтобы прояснить дискуссию, необходимо определить термины. «Хирургия» при мезотелиоме — не одно вмешательство; она включает операции разного объёма и с разными целями. В современной классификации WHO заболевание всё чаще называют «плевральной мезотелиомой» или «диффузной плевральной мезотелиомой (DPM)» вместо «злокачественной плевральной мезотелиомы», но сокращение MPM остаётся распространённым в литературе.
ВИДЫ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
- Экстраплевральная пневмонэктомия (EPP): Удаление париетальной и висцеральной плевры вместе с лёгким на той же стороне, перикардом и диафрагмой единым блоком. Самое радикальное вмешательство. От него в значительной степени отказались после того, как первое исследование MARS (2011) показало связь EPP с более высоким риском смерти и худшим качеством жизни.
- (Расширенная) плеврэктомия/декортикация — (e)P/D: Удаление всей поражённой опухолью плевры с сохранением лёгкого. В «расширенном» варианте также резецируют диафрагму и/или перикард. Благодаря сохранению лёгкого это сегодня предпочтительный метод макроскопически полной резекции.
- Частичная плеврэктомия/декортикация: Более ограниченное вмешательство, не нацеленное на полную циторедукцию и выполняемое преимущественно для облегчения симптомов, например освобождения «запертого» лёгкого или контроля плеврального выпота.
- Макроскопически полная резекция (MCR): Это не техника, а цель — удаление всей видимой опухоли. К ней стремятся при eP/D или EPP.
Обоснование циторедуктивной хирургии — и её основная проблема
Мезотелиома распространяется по поверхности плевры, охватывая её подобно «панцирю», поэтому её удаление с широкими хирургическими краями (R0), как у опухолей солидных органов, анатомически почти невозможно. В лучшем случае достигается «макроскопически полная резекция», то есть микроскопическая болезнь всегда остаётся. Поэтому хирургия сама по себе не излечивает; она имеет смысл лишь как часть мультимодального лечения — системная терапия ± лучевая терапия. Именно в этом основная дискуссия: если микроскопическая болезнь неизбежна, оправдывает ли выигрыш в выживаемости осложнения, добавляемые агрессивной циторедукцией?
Опубликованное в Lancet Respiratory Medicine в 2024 исследование MARS2 (Mesothelioma and Radical Surgery 2) — самое значимое и спорное в этой области. Это было первое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3, проверившее eP/D; до него вся доказательная база хирургии состояла из серий случаев.
MARS2 — ДИЗАЙН И РЕЗУЛЬТАТЫ
- Дизайн: Многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 3 в Великобритании. После неоадъювантной химиотерапии у пациентов с резектабельной плевральной мезотелиомой сравнивались (расширенная) плеврэктомия/декортикация + химиотерапия и только химиотерапия.
- Первичная конечная точка: Общая выживаемость (OS).
- Результат: В хирургической группе медиана OS была короче , чем в группе химиотерапии: 19,3 месяца (IQR 10,0-33,7) vs 24,8 месяца (IQR 12,6-37,4); P=0,01.
- Безопасность: В хирургической группе — больше серьёзных нежелательных явлений и хуже качество жизни. Расширенная P/D была выполнена 89% пациентов.
- Летальность: Внутрибольничная и 30-дневная летальность — 4%; 90-дневная летальность — 9%.
- Интерпретация: По мнению авторов, добавление eP/D к химиотерапии при резектабельной плевральной мезотелиоме не улучшает выживаемость и, напротив, может причинить вред.
Сначала этот результат прочитали как конец хирургии. Однако сразу после публикации MARS2 хирургическое сообщество, занимающееся мезотелиомой, высказало сильные и методологически серьёзные возражения. Они важны, потому что «отрицательное» исследование не доказывает неэффективность вмешательства — всё зависит от того, проверяло ли исследование вмешательство правильно и в подходящей группе пациентов.
Основные критические замечания к MARS2 (“Disaster on MARS2?”, AATS 2025 / Ann Thorac Surg 2026)
(1) Высокая хирургическая летальность: 90-дневная летальность 9% намного выше показателей опытных центров, обычно 1-4%. Это может указывать скорее на качество выполнения, чем на саму хирургию. (2) Оценка резектабельности: Недостаточное использование PET-CT и проблемы стадирования. (3) Гистология: Включение пациентов с неэпителиоидными, более агрессивными подтипами — именно они получают наименьшую пользу от хирургии. (4) Интенсивность хирургического вмешательства: Выполнение расширенной P/D у 89% пациентов могло добавить избыточные осложнения там, где менее агрессивной циторедукции было бы достаточно. По мнению критиков, P/D можно безопасно выполнять с низкой летальностью при строгом отборе и соблюдении баланса циторедукции и переносимости.
Рядом с мрачной картиной MARS2 необходимо поставить исследования с гораздо более благоприятными результатами. Первое среди них — EORTC 1205 , рандомизированное исследование фазы 2, оценивавшее стандартизированный протокол P/D с неоадъювантным и адъювантным цисплатином/пеметрекседом.
| Исследование / Источник | Дизайн | Хирургическая летальность | Основной результат |
|---|---|---|---|
| MARS2 (2024) | Фаза 3, РКИ; eP/D+химиотерапия vs химиотерапия | 9% (90 дней) | Нет выигрыша в выживаемости от хирургии; больше осложнений (OS 19,3 vs 24,8 месяца) |
| EORTC 1205 | Фаза 2; неоадъювантная/адъювантная химиотерапия + P/D | %1,7 | Высокая частота осложнений, но низкая летальность; благоприятные результаты у хорошо отобранных пациентов |
| Batırel и соавт. (2018) | Ретроспективное; 154 пациента (P/D, EPP, частичная) | — | MCR не связана с преимуществом в выживаемости: 21,4 месяца при MCR vs 16,3 без неё; незначимо |
| Современные хорошо отобранные серии | Ретроспективные / одноцентровые | Низкая, в опытном центре | Медиана OS 34-38 месяцев при оптимальном системном лечении + хирургии |
Здесь важен и вклад из Турции. Исследование специалиста по торакальной хирургии, имеющего многочисленные публикации о хирургии мезотелиомы, Хасана Февзи Батыреляв 2018 на серии из 154 пациентов показало, что макроскопически полная резекция (MCR) не связана с преимуществом в выживаемости: 21,4 месяца с MCR и 16,3 без неё, статистически незначимо. Это был важный ранний сигнал, поставивший под вопрос «полную резекцию любой ценой» и предвосхитивший результаты MARS2: агрессивная хирургия сама по себе не определяет выживаемость. Работы Батыреля помогли сформировать современную позицию о необходимости балансировать отбор пациентов и интенсивность операции.
В этом сходится вся дискуссия. Если читать MARS2 вместе с критикой, общий вывод таков: хирургия может причинять вред неотобранной популяции, но сохранять ценность в тщательно отобранной подгруппе. Современные экспертные мнения, включая обновлённые рекомендации ASCO 2026, очерчивают критерии отбора следующим образом.
✓ ПРИЗНАКИ В ПОЛЬЗУ ХИРУРГИИ
- Эпителиоидная гистология Наиболее сильный критерий отбора
- Ранняя стадия и действительно резектабельная болезнь
- Хороший функциональный статус (ECOG 0-1)
- Достаточный сердечно-лёгочный резерв
- Низкая опухолевая нагрузка, ограниченное или отсутствующее поражение лимфоузлов
- Правильное стадирование: PET-CT, при необходимости медиастиноскопия/EBUS
- Опытный центр с большим объёмом вмешательств и оценка MDT
✕ ПРИЗНАКИ, ПОБУЖДАЮЩИЕ ИЗБЕГАТЬ ХИРУРГИИ
- Неэпителиоидная саркоматоидная/бифазная гистология
- Поздняя стадия и распространённая болезнь (T4)
- Выраженное поражение лимфоузлов (N2)
- Плохой функциональный статус / недостаточный лёгочный резерв
- Инвазия через диафрагму / в грудную стенку / средостение
- Сопутствующие заболевания с высоким операционным риском
- Неопытный центр: высокий риск периоперационной летальности
Чтобы не отрывать дискуссию о хирургии от контекста, важно подчеркнуть: её «конкурентом» уже не является старая слабая химиотерапия. В последние годы системное лечение существенно усилилось, сделав группу «без хирургии» гораздо более конкурентоспособной.
ПОВОРОТНЫЕ МОМЕНТЫ СИСТЕМНОГО ЛЕЧЕНИЯ
- CheckMate-743 (ниволумаб + ипилимумаб): В первой линии при нерезектабельной мезотелиоме двойная блокада иммунных контрольных точек превзошла химиотерапию. В общей популяции медиана OS составила 18,1 vs 14,1 месяца (HR 0,74). 5-летняя OS — 14% vs 6%, то есть долгосрочная выживаемость удвоилась.
- Выраженная разница в зависимости от гистологии: При неэпителиоидном подтипе польза гораздо значительнее: медиана OS 18,1 vs 8,8 месяца; HR 0,46. При эпителиоидном подтипе эффект скромнее (HR ~0,85). Это показывает, что иммунотерапия особенно эффективна у неэпителиоидных пациентов — наименее подходящих для операции.
- Химиотерапия + иммунотерапия: Исследуются и другие схемы, включая сочетания химиотерапии и IO; область быстро расширяется.
- Итог: Планка выживаемости при лечении без хирургии поднялась. Это делает ещё труднее доказательство добавленной ценности хирургии, поскольку порог, который она должна превзойти, теперь выше.
Даже если планируется операция, всё более сильная тенденция — сначала проводить системное лечение в неоадъювантном/индукционном режиме. Этому есть несколько логических оснований, и современные систематические обзоры документируют такую тенденцию.
🔬 ПОЧЕМУ СНАЧАЛА СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ?
Биологический отбор: Неоадъювантная терапия «проверяет» биологическую агрессивность опухоли. Быстрое прогрессирование во время системного лечения указывает на агрессивную биологию, при которой пациент и так не выиграет от хирургии; таких пациентов избавляют от ненужной торакотомии. Неоадъювантный период, таким образом, служит фильтром отбора .
Ранний контроль микрометастазов: Поскольку микроскопическая болезнь при мезотелиоме неизбежна, более ранняя системная терапия воздействует на системную болезнь уже на раннем этапе.
Оценка ответа: Неоадъювантный ответ даёт прогностическую информацию и помогает принимать решения; может наблюдаться патологический ответ, включая редкий полный патологический ответ.
НЕОАДЪЮВАНТНОЕ СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ — СОВРЕМЕННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА (Smesseim и соавт., систематический обзор, TLCR 2025)
- Выявлено 16 проспективных неоадъювантных исследований; большинство изучало неоадъювантную химиотерапию на основе платины, одно — иммунотерапию.
- Приблизительно две трети пациентов дошли до операции, чаще всего EPP, то есть одна треть была «отфильтрована» в неоадъювантный период.
- Медиана OS: 17,4 месяца в популяции по намерению лечить (ITT); 21,4 месяца в оперированной популяции.
- Единственное исследование фазы 3, MARS2, показало связь eP/D после химиотерапии с более короткой выживаемостью по сравнению с одной химиотерапией.
- Итог: Преобладающий неоадъювантный подход — двойная химиотерапия на основе платины; роль иммунотерапии исследуется. Нужны дополнительные рандомизированные исследования, чтобы определить оптимальную неоадъювантную стратегию и подгруппы с наибольшей пользой.
Сдвиг системного лечения к иммунотерапии меняет и неоадъювантную область. Есть сообщения о случаях и ранние исследования хирургии после неоадъювантной химиоиммунотерапии, включая полный патологический ответ в отобранных случаях; показана и осуществимость спасительной, или salvage, P/D после иммунотерапии. Однако эти подходы пока исследовательские и не являются рутинным стандартом.
Ещё один метод, добавляемый к хирургии, — гипертермическая внутригрудная химиотерапия (HITHOC/HITOC) , то есть промывание грудной полости после циторедукции нагретым раствором химиопрепарата, обычно цисплатина. Идея — воздействовать на оставшуюся микроскопическую болезнь высокой локальной дозой и теплом.
HITHOC — СОВРЕМЕННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
- Метаанализ сообщил, что HITHOC значительно увеличивала медиану выживаемости по сравнению с одной хирургией.
- Систематический обзор 2025: шесть из семи исследований показали преимущество выживаемости в пользу HITHOC; медиана с HITHOC находилась в диапазоне 13-35 месяцев, без неё — 11-22,8 месяца.
- В сравнительных исследованиях HITHOC удалось выполнять с приемлемыми дополнительными осложнениями и низкой летальностью.
- Предостережение: Большинство доказательств — ретроспективные отобранные серии; рандомизированное подтверждение фазы 3 ограничено. HITHOC многообещающа, но пока не универсальный стандарт.
При объединении всех доказательств единого ответа на вопрос «Нужна ли операция?» нет. Ответ зависит от пациента, гистологии, стадии, центра и всего лечебного подхода. Следующая схема суммирует общие выводы современной литературы.
ПРАКТИЧЕСКАЯ СХЕМА РЕШЕНИЙ — концептуальный синтез
- Неэпителиоидная гистология: С высокой вероятностью не получит пользы от хирургии; приоритетно системное лечение, особенно ниволумаб+ипилимумаб (HR 0,46). Рутинная хирургия не рекомендуется.
- Эпителиоидная гистология, поздняя стадия / нерезектабельность: Стандарт — системное лечение на основе иммунотерапии. Хирургия не показана.
- Эпителиоидная гистология, ранняя стадия, действительная резектабельность, хороший функциональный статус: Мультимодальный подход у отобранных пациентов может обсуждаться, предпочтительно после неоадъювантного системного лечения, в опытном центре с сохраняющей лёгкое (e)P/D. Решение обязательно принимает MDT.
- Если выбрана хирургия: Избегать EPP из-за высокой летальности/осложнений; предпочитать сохраняющую лёгкое P/D; соблюдать баланс циторедукции и переносимости; HITHOC можно рассмотреть в отобранных случаях.
- В любом случае: Необходимы правильное стадирование с PET-CT и оценкой лимфоузлов, точная гистология, центр с большим объёмом вмешательств и совместное принятие решения с учётом предпочтений пациента.
⚡ ПОЧЕМУ ЭТО ВАЖНО?
Хирургия при плевральной мезотелиоме — классический пример доказательной медицины: агрессивная практика, которую десятилетиями защищали по сериям случаев, была поставлена под сомнение с появлением рандомизированного исследования MARS2. Но история не так проста, как «хирургия умерла»: методологические ограничения MARS2, альтернативные данные EORTC 1205 и хорошо отобранные серии показывают, что обсуждать следует не «делать или не делать», а «кому, как и где».
✅ СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
Теперь есть рандомизированные доказательства фазы 3, MARS2: область вышла за рамки серий случаев. Революция системного лечения, CheckMate-743, усилила группу без хирургии и прояснила контекст решения. Появилось чёткое разделение по гистологии: неэпителиоидная → системное лечение/иммунотерапия; ранняя эпителиоидная → отобранный кандидат на операцию. Всё прочнее закрепляется идея неоадъювантного подхода как «фильтра биологического отбора».
⚠️ ОГРАНИЧЕНИЯ И ПРОТИВОРЕЧИЯ
Разница летальности примерно в ~5 раз между MARS2 и EORTC 1205, 9% vs 1,7%, показывает зависимость доказательств от опыта центра и отбора пациентов; превращать одно РКИ в абсолют может быть ошибочно. Выживаемость 34-38 месяцев в хорошо отобранных сериях включает смещение отбора. Данные HITHOC и неоадъювантной иммунотерапии преимущественно ретроспективные/ранних фаз; рандомизированное подтверждение ограничено. Даже определение «резектабельности» не стандартизировано.
🩺 ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
Хирургическое решение никогда не должно основываться на одном хирурге или одном исследовании; его следует принимать на мультидисциплинарном консилиуме с учётом гистологии, стадии, функционального статуса и опыта центра в совокупности. Для большинства пациентов, особенно с неэпителиоидной гистологией и поздней стадией, стандартно системное лечение. Хирургия должна рассматриваться только у тщательно отобранных пациентов с ранней эпителиоидной болезнью, предпочтительно после неоадъювантного системного лечения, в центре с большим объёмом вмешательств и с сохранением лёгкого. От EPP в значительной степени отказались.
❓ ВОПРОСЫ НА БУДУЩЕЕ
Какова будет роль хирургии после неоадъювантной иммунотерапии, включая химио-IO: прояснят ли её рандомизированные исследования? Можно ли создать стандартное определение «резектабельности» на основе визуализации? Сделают ли рандомизированные доказательства HITHOC стандартом? В какой подгруппе после MARS2 хирургия остаётся оправданной — возможен ли отбор по биомаркерам? Какова оптимальная последовательность мультимодального лечения в эпоху иммунотерапии?
Роль циторедуктивной хирургии при диффузной плевральной мезотелиоме коренным образом пересмотрена за последние годы. MARS2 на рандомизированном уровне показало, что агрессивная хирургия в неотобранной популяции не улучшает выживаемость и может даже причинять вред. Однако методологическая критика и альтернативные доказательства, например EORTC 1205, показали, что у хорошо отобранных пациентов в опытных центрах хирургия ещё может быть ценной. В тот же период усиление системного лечения иммунотерапией подняло планку нехирургического лечения и обострило решение по гистологии: при неэпителиоидной болезни приоритетно системное лечение, а у отобранных пациентов с ранней эпителиоидной болезнью мультимодальный подход, предпочтительно после неоадъювантного системного лечения и с сохранением лёгкого, всё ещё обсуждается. Общее послание всех данных ясно, включая ранние результаты Хасана Февзи Батыреля о том, что макроскопически полная резекция сама по себе не определяет выживаемость: правильный вопрос при мезотелиоме — не «операция или нет?», а «какой пациент, в какой последовательности, в каком центре и в рамках какого общего лечения?» Это решение может быть принято только после индивидуальной оценки каждого пациента опытной мультидисциплинарной командой.
Источники
- Lim E, Waller D, Lau K, et al. Extended pleurectomy decortication and chemotherapy versus chemotherapy alone for pleural mesothelioma (MARS 2): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2024;12(6):457-466. PMID: 38740044.
- Gulati S, Wolf A, Mehrotra-Varma J, Tuminello S, Taioli E, Flores R. Disaster on MARS2? Lessons Learned from Modern Day Outcomes of Surgery for Pleural Mesothelioma. Ann Thorac Surg 2026, представлено на AATS 2025. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2026.01.025.
- Cytoreductive surgery in diffuse pleural mesothelioma. What have we learnt from MARS2, EORTC-L1205 and other recent studies? Обзор в контексте Surgical Oncology / EJSO, ScienceDirect, 2025. (Летальность MARS2 9% vs EORTC 1205 1,7%; медиана выживаемости 34-38 месяцев у хорошо отобранных пациентов.)
- Batırel HF и соавт. Макроскопически полная резекция (MCR) и анализ выживаемости при злокачественной плевральной мезотелиоме: 154 пациента; 21,4 месяца при MCR vs 16,3 без неё. 2018. Цитируется в обзоре Cancer-directed surgery in MPM, oaepublish 2021.
- Smesseim I и соавт. Neoadjuvant systemic therapy for pleural mesothelioma patients: a systematic review. Transl Lung Cancer Res 2025. (16 проспективных исследований; ~2/3 дошли до операции; ITT OS 17,4 месяца, хирургическая OS 21,4 месяца.)
- Baas P, Scherpereel A, Nowak AK и соавт. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a phase 3 trial. Lancet 2021;397:375-386.
- Peters S и соавт. Five-Year Clinical Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab vs Chemotherapy in CheckMate 743. J Clin Oncol 2025. (5-летняя OS 14% vs 6%; HR 0,74; неэпителиоидная HR 0,46.)
- Протокол MARS 2. Lim E и соавт. BMJ Open Протокол; ISRCTN44351742, NCT02040272.
- Первое исследование MARS (EPP). Treasure T и соавт. Связь EPP с высоким риском смерти и плохим качеством жизни.
- Систематический обзор и метаанализ HITHOC (2025). Шесть из семи исследований показали пользу для выживаемости; медиана OS 13-35 месяцев (HITHOC) vs 11-22,8 месяца. Включено многоцентровое ретроспективное исследование Klotz и соавт.
- ASCO 2026. Updated Guidelines for Malignant Pleural Mesothelioma Treatment. (Критерии отбора: ранняя эпителиоидная болезнь, MDT, опытный центр.)
- Popat S, Baas P, Faivre-Finn C и соавт. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2022.
Эта статья — медицинский обзор для информирования; она не содержит индивидуальных лечебных рекомендаций и не заменяет клинические руководства. Хирургическое решение при диффузной плевральной мезотелиоме обязательно должна принимать опытная мультидисциплинарная онкологическая команда на основе гистологии, стадии, функционального статуса и индивидуальных особенностей пациента. Уровни доказательств рассмотренных исследований не равны: MARS2 — рандомизированная фаза 3, EORTC 1205 — фаза 2, а многие другие данные представляют ретроспективные серии или систематические обзоры. Благоприятные результаты выживаемости в хорошо отобранных сериях могут содержать смещение отбора. Результаты MARS2 следует оценивать вместе с методологической критикой. Системное лечение, включая иммунотерапию, быстро развивается; приведённые данные актуальны на дату подготовки статьи. Для многих подходов, например HITHOC и неоадъювантной иммунотерапии, рандомизированное подтверждение ограничено. Все данные проверены по Lancet Respiratory Medicine, Lancet, Annals of Thoracic Surgery, Journal of Clinical Oncology, Translational Lung Cancer Research, Annals of Oncology и современной литературе по теме.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.