РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА рака по анализу крови — слишком много ложноположительных результатов!

Выявление в крови раковых клеток или их фрагментов для ранней диагностики — давно желаемая возможность и область интенсивных исследований. Метод под названием «жидкостная биопсия, или биопсия по крови» уже используется с одобрением FDA у пациентов с установленным диагнозом рака для выявления связанных с раком генных мутаций, которые могут служить мишенями таргетных препаратов. Однако для ранней диагностики у людей без диагноза рака метод ещё не достиг необходимой зрелости и не получил одобрения. На ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2021 были представлены впечатляющие исследования применения жидкостной биопсии в онкологии.

Новые данные об анализе крови, разработанном биотехнологической компанией GRAIL и названном Galleri, показали, что он выявлял сигнал рака при очень широком спектре его видов и что более половины обнаруженных случаев относились к ранним стадиям, которые обычно поддаются лечению.

Тест Galleri испытали в клиническом исследовании RATHFINDER, однако среди результатов ложноположительных больше, чем истинно положительных, что может стать проблемой при применении ко всему населению.

Новые результаты

В прошлом месяце Grail сообщила о предстоящем первом выходе теста на клинический рынок США. В исследовании RATHFINDER участвовали 6662 человека старше 50 лет без активного рака, но с различными факторами риска. Из этой группы оценили 6629 человек.  

Промежуточный анализ результатов на конференции представил Dr. Tomasz M. Beer. Beer сообщил, что у 92 из 6629 человек (1,4%) обнаружен сигнал рака; у 65 из них к марту 2021 года получили диагностическое разрешение вопроса о раке, то есть в итоге тест назвал этих 65 человек положительными по раку.

Среди этих 65 человек у 29 пациентов получили «истинно положительные» результаты и подтвердили диагноз рака. У 36 человек получили «ложноположительные» результаты.

Beer сообщил: «36 участников были классифицированы как ложноположительные на основании первичного диагностического обследования, а окончательный статус будет определён после полного 12-месячного наблюдения. У 90% из 63 пациентов, которых анализ крови назвал положительными, было по крайней мере одно визуализирующее исследование. Медианное число визуализирующих исследований составило 1,26, а 88% пациентов подверглись минимально инвазивным процедурам, таким как биопсия».

Ложноположительных больше, чем истинно положительных

Обсуждая исследование, радиационный онколог, доцент Dr. Max Diehn из Стэнфордского университета в Калифорнии подчеркнул, что ложноположительных результатов больше, чем истинно положительных, и «имелось значительное число инвазивных процедур, которые могли навредить этим ложноположительным людям без рака», сказал он.

Кроме того, Diehn отметил, что большинство истинно положительных случаев были не солидными опухолями, то есть плотными опухолями органов, а лимфоидными злокачественными новообразованиями (лимфомами), и обратил внимание на то, что неизвестно, приносит ли раннее обнаружение лимфоидных злокачественных новообразований клиническую пользу: «Большинство опухолей были лимфоидными, а поскольку при постановке диагноза мы обычно рассматриваем их как системные заболевания, неясно, принесёт ли более раннее обнаружение пользу для выживаемости».

Частота выявления

В своём выступлении Beer сообщил, что в этом промежуточном анализе общая частота выявления рака составила 1,4%, а общая положительная прогностическая ценность (positive predictive value, PPV) выявления рака — 44,6%.

Примечание: Положительная прогностическая ценность — вероятность того, что участники с положительным скрининговым тестом действительно имеют заболевание. Отрицательная прогностическая ценность — вероятность того, что участники с отрицательным скрининговым тестом действительно не имеют заболевания.

У участников с дополнительным фактором риска рака, например курением в анамнезе, генетической предрасположенностью или раком более 3 лет назад, PPV повышалась до 57,1%, а у участников без этих рисков снижалась до 30%. Однако Beer отметил, что исследование не было рассчитано на статистическое сравнение этих двух групп.

Более половины новых обнаруженных случаев рака относились к ранним стадиям, на которых его обычно легче лечить. У 57% участников с новым диагнозом обнаружили рак стадии 1-3, а у 39% — стадии 1-2. Beer закончил выступление, подчеркнув, что наблюдение за участниками продолжится. «Мы определим частоту постановки диагноза рака у всех участников в течение 12 месяцев после первого взятия крови; при этом будут оценены специфичность и отрицательная прогностическая ценность теста раннего обнаружения нескольких видов рака».

В пресс-релизе Beer также сказал: «Промежуточные результаты PATHFINDER показывают, что обычный анализ крови может обнаруживать множество разных видов рака даже до появления симптомов, а такой подход имеет существенные потенциальные преимущества. Самое важное — он может выявлять виды рака, для которых сегодня нет рекомендованного скринингового теста; поэтому две трети видов рака не охвачены скринингом. Эти результаты — важный шаг к расширению ранней диагностики на гораздо большее число видов рака».

Сильные и слабые стороны ранней диагностики рака с помощью жидкостной биопсии

Deihn отметил, что исследование имеет как сильные стороны, так и некоторые ограничения, а некоторые вопросы остались без ответа.

«Сильные стороны этого исследования — его крупный масштаб и проспективный характер, показывающие возможность применения теста раннего обнаружения нескольких видов рака в реальном времени. Время до диагностического разрешения было относительно коротким, и имелась существенная подгруппа обнаруженных солидных опухолей стадий 1 и 2».

Ограничения состоят в неполном наблюдении и отсутствии оценки чувствительности и специфичности. Deihn говорит, что остаётся несколько ключевых вопросов без ответа. «Могут ли случаи без диагностического разрешения, составляющие почти треть случаев, оказаться обогащёнными ложноположительными результатами? Если да, снизит ли это положительную прогностическую ценность? Для оценки этого мы ждём окончательных результатов».

Deihn также сказал, что неизвестно, заболеет ли раком в долгосрочной перспективе большое число пациентов с отрицательным тестом. «Это важно для оценки чувствительности теста, особенно в отношении солидных опухолей ранних стадий».

*