Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
Serviks Kanserinde Yeni Nesil Tedavi: Tisotumab Vedotin (Tivdak)
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 29 Nisan 2024)
- Ticari Adı: Tivdak
- Etken Madde: Tisotumab vedotin-tftv
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: Antikor-ilaç konjugatı (ADC)
- Kategori: Antineoplastik (kanser tedavisinde kullanılan)
- Üretici: Seagen Inc. ve Genmab A/S; pazarlama ve dağıtım hakları Pfizer Inc.'e aittir
- Onaylı Olduğu Kanserler: Tivdak, kemoterapi sonrası hastalığı ilerlemiş veya tekrarlamış metastatik serviks (rahim ağzı) kanseri olan yetişkin hastaların tedavisinde kullanılır.
💰 Maliyet ve Türkiye Durumu (Şubat 2026):
- Flakon Fiyatı (40 mg): Yaklaşık 7.237 USD - 7.445 USD arasındadır.
- Kür Maliyeti (70 kg Hasta İçin): Standart 2 mg/kg dozu üzerinden (140 mg / 4 flakon), bir kürlük tahmini ilaç maliyeti yaklaşık 31.000 USD - 34.000 USD tutmaktadır.
- Türkiye Durumu: Tivdak henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında (yurt dışı ilaç temini) ithal edilebilir.
- Geri Ödeme: SGK geri ödeme kapsamında değildir.
Tisotumab Vedotin Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Tisotumab Vedotin, belirli kanser hücrelerine karşı hedeflenmiş bir tedavi sağlayan antikor-ilaç konjugatı (ADC) sınıfına ait bir biyolojik ilaçtır. Bu molekül, doku faktörü (tissue factor, TF) olarak bilinen ve bazı kanser türlerinde aşırı ifade edilen bir yüzey proteiniyle spesifik olarak etkileşen monoklonal bir antikor ile sitotoksik bir ajan olan monometil auristatin E (MMAE)'nin kovalent bağlanmasıyla oluşturulmuştur. Bu yapı, sağlıklı hücrelere minimum zarar verirken, kanser hücrelerine seçici olarak toksik etki gösterme amacı taşır.
Etki Mekanizması
- Hedef Tanıma ve Bağlanma: İlacın antikor bölgesi, kanser hücrelerinin yüzeyinde yüksek oranda bulunan doku faktörüne (TF) özgül olarak bağlanır.
- İçselleştirme: Bu bağlanma sonrası, ilaç-hücre kompleksi hücre içine alınır (endositoz yoluyla).
- İlaç Salımı: Hücre içine girdikten sonra, lizozomal enzimlerin etkisiyle konjugat yapısı parçalanır ve sitotoksik yük olan MMAE serbest bırakılır.
- Mikrotübül Bozunumu: MMAE, hücre iskeletinin önemli bir parçası olan mikrotübüllerin polimerizasyonunu inhibe eder. Bu, hücre bölünmesini durdurarak mitotik arrest oluşturur.
- Apoptoz (Programlanmış Hücre Ölümü): Hücre döngüsünün durması ve mikrotübül işlevlerinin bozulması, sonuç olarak hedef kanser hücresinin apoptoza yönlendirilmesine neden olur.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 16 Haziran 2017: Genmab, Tisotumab Vedotin ile yürütülen Faz 1/2 çalışmadan elde edilen ön veriler kapsamında serviks kanseri ile ilgili ilk sonuçları açıkladı.
- 29 Haziran 2020: Genmab, tekrarlayan veya metastatik serviks kanseri hastalarında yürütülen Faz 2 klinik çalışmadan çok olumlu ön sonuçlar elde edildiğini açıkladı.
- 10 Şubat 2021: Genmab ve Seagen, Tisotumab Vedotin biyolojik ruhsat başvurusunu (BLA) FDA’ya sunduklarını açıkladı.
- 20 Eylül 2021: FDA, daha önce tedavi görmüş tekrarlayan veya metastatik serviks kanserli hastalar için Tivdak’a (tisotumab vedotin-tftv) hızlandırılmış onay verdi.
- 29 Nisan 2024: FDA, tekrarlayan veya metastatik serviks kanseri tedavisinde Tivdak için tam onay verdi.
Direnç Mekanizması
- Hedef Antijenin (TF) Ekspresyonunun Azalması: TF ekspresyonunun azalması, ilacın bağlanma ve içeri alınma kapasitesini düşürür.
- Endositoz ve İntraselüler Taşınma Bozuklukları: İlacın hücre içine alınması süreci sekteye uğrarsa aktif toksin MMAE salınamaz.
- MMAE’ye Karşı Direnç: Bazı kanser hücreleri, mikrotübül proteinlerinin izoformlarını değiştirerek bu toksine karşı direnç geliştirebilir.
- İlaç Dışa Atım (Effluks Pompaları): Hücre zarındaki taşıyıcılar (P-gp/MDR1) aktif toksin MMAE'nin hücre dışına atılmasını sağlayabilir.
Farmakokinetik
Emilim: Damar içi uygulandığından biyoyararlanımı %100 kabul edilir. Dağılım: Toplam dağılım hacmi (Vd) yaklaşık 2.4 L’dir. Metabolizma: MMAE karaciğerde CYP3A4 enzimiyle metabolize edilir. Atılım: Ortalama eliminasyon yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 4 gündür.
Doz Aralığı
- 2 mg/kg vücut ağırlığı üzerinden hesaplanır (Maksimum 200 mg).
- Her 3 haftada bir (21 günde bir) tekrarlanır.
- Doz azaltma seçenekleri: İlk azaltma 1.3 mg/kg, ikinci azaltma 1.0 mg/kg.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Ciddi göz toksisiteleri gelişebilir. İlacın en sık ve klinik olarak önemli yan etkilerinden biri gözle ilgili toksisite (konjonktivit, kuru göz, korneal lezyon, bulanık görme vb.) olup; tedavi öncesi ve sırasında göz muayenesi, koruyucu göz damlaları, soğuk kompres uygulamaları ve gerektiğinde göz doktoru danışmanlığı önerilir.
- Periferik nöropati gelişme riski vardır. Özellikle ellerde ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma, yanma hissi gibi belirtiler görülebilir. Semptomlar artarsa doz azaltımı veya tedavi kesilmesi gerekebilir.
- Kanama riski olabilir. İlacın hedefi olan doku faktörü (TF), aynı zamanda kan pıhtılaşmasında rol alır. Bu nedenle özellikle burun kanaması, diş eti kanaması veya adet dışı kanamalar gibi belirtiler açısından hasta dikkatle izlenmelidir.
- Ciddi enfeksiyon riski mevcuttur. Nötropeni (beyaz kan hücrelerinde azalma) gelişebileceğinden, hastalar ateş, boğaz ağrısı, idrar yolu enfeksiyonu bulguları açısından uyarılmalı ve enfeksiyon riski yüksekse önlem alınmalıdır.
- İshal ve gastrointestinal yan etkiler sık görülebilir. Hastada sıvı-elektrolit dengesi bozulabilir. Orta–şiddetli ishal gelişirse destek tedavisi başlanmalı, gerekirse doz arası uzatılmalıdır.
- Gebelikte kontrendikedir. İlacın fetüse zarar verebileceği düşünülmektedir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalı ve tedavi süresince, son dozdan sonra en az 4 ay boyunca gebelikten kaçınılmalıdır.
- Erkek hastalarda da üreme toksisitesi olabilir. Erkek hastalar, tedavi süresince ve son dozdan sonra en az 4 ay boyunca partnerlerini gebelikten koruyacak önlemler almalıdır.
Yan Etkiler
- Göz kuruluğu %40
- Konjonktivit %26
- Periferik nöropati %42
- Yorgunluk %39
- Bulantı %33
- İshal %26
- Anemi %25
- Burun kanaması %25
- Saç dökülmesi %27
Kaynakça
- TIVDAK (tisotumab vedotin-tftv) FDA Prescribing Information.
- Genmab and Seagen Clinical Announcements (2017-2024).
- U.S. Drug Pricing and Cost Analysis Reports (2025-2026).
