Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 29 Nisan 2024)
- Ticari Adı: Tivdak
- Etken Madde: Tisotumab vedotin-tftv
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: Antikor-ilaç konjugatı (ADC)
- Kategori: Antineoplastik (kanser tedavisinde kullanılan)
- Üretici: Seagen Inc. ve Genmab A/S; pazarlama ve dağıtım hakları Pfizer Inc.'e aittir
- Türkiye Dağılımı: Tivdakın henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Tivdak, kemoterapi sonrası hastalığı ilerlemiş veya tekrarlamış metastatik serviks (rahim ağzı) kanseri olan yetişkin hastaların tedavisinde kullanılır.
Tisotumab Vedotin Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Tisotumab Vedotin, belirli kanser hücrelerine karşı hedeflenmiş bir tedavi sağlayan antikor-ilaç konjugatı (ADC) sınıfına ait bir biyolojik ilaçtır. Bu molekül, doku faktörü (tissue factor, TF) olarak bilinen ve bazı kanser türlerinde aşırı ifade edilen bir yüzey proteiniyle spesifik olarak etkileşen monoklonal bir antikor ile sitotoksik bir ajan olan monometil auristatin E (MMAE)'nin kovalent bağlanmasıyla oluşturulmuştur. Bu yapı, sağlıklı hücrelere minimum zarar verirken, kanser hücrelerine seçici olarak toksik etki gösterme amacı taşır.
Etki Mekanizması
- Hedef Tanıma ve Bağlanma: İlacın antikor bölgesi, kanser hücrelerinin yüzeyinde yüksek oranda bulunan doku faktörüne (TF) özgül olarak bağlanır.
- İçselleştirme: Bu bağlanma sonrası, ilaç-hücre kompleksi hücre içine alınır (endositoz yoluyla).
- İlaç Salımı: Hücre içine girdikten sonra, lizozomal enzimlerin etkisiyle konjugat yapısı parçalanır ve sitotoksik yük olan MMAE serbest bırakılır.
- Mikrotübül Bozunumu: MMAE, hücre iskeletinin önemli bir parçası olan mikrotübüllerin polimerizasyonunu inhibe eder. Bu, hücre bölünmesini durdurarak mitotik arrest oluşturur.
- Apoptoz (Programlanmış Hücre Ölümü): Hücre döngüsünün durması ve mikrotübül işlevlerinin bozulması, sonuç olarak hedef kanser hücresinin apoptoza yönlendirilmesine neden olur.
- Bu mekanizma, tedavi edilen tümörlerde hem doğrudan sitotoksisite hem de potansiyel olarak bağışıklık sistemini harekete geçirme yoluyla çift yönlü bir antitümör etkinlik sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 16 Haziran 2017: Genmab, Tisotumab Vedotin ile yürütülen Faz 1/2 çalışmadan elde edilen ön veriler kapsamında serviks kanseri ile ilgili ilk sonuçları açıkladı.
- 29 Haziran 2020: Genmab, tekrarlayan veya metastatik serviks kanseri hastalarında yürütülen Faz 2 klinik çalışmadan çok olumlu ön sonuçlar elde edildiğini açıkladı.
- 10 Şubat 2021: Genmab ve Seagen, tekrarlayan veya metastatik serviks kanseri olan hastalar için Tisotumab Vedotin biyolojik ruhsat başvurusunu (BLA) ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) sunduklarını açıkladı.
- 9 Nisan 2021: Genmab ve Seagen, tekrarlayan veya metastatik serviks kanserli hastalar için Tisotumab Vedotin biyolojik ruhsat başvurusunun FDA tarafından öncelikli inceleme için kabul edildiğini duyurdu.
- 20 Eylül 2021: FDA, daha önce tedavi görmüş tekrarlayan veya metastatik serviks kanserli hastalar için Tivdak’a (tisotumab vedotin-tftv) hızlandırılmış onay verdi.
- 29 Nisan 2024: FDA, tekrarlayan veya metastatik serviks kanseri tedavisinde Tivdak için tam onay verdi.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Hedef Antijenin (TF) Ekspresyonunun Azalması veya Kaybı: Tisotumab Vedotin’in etkili olabilmesi için tümör hücresinin yüzeyinde doku faktörü (TF) ifadesinin yeterli düzeyde olması gerekir.TF ekspresyonunun azalması, ilacın bağlanma ve içeri alınma kapasitesini düşürür. Bazı hücreler, genetik ya da epigenetik mekanizmalarla TF üretimini baskılayarak bu ilaçtan kaçınabilir.
- Endositoz ve İntraselüler Taşınma Bozuklukları: İlacın hücre içine alınması ve lizozomlara taşınması süreci sekteye uğrarsa; Tisotumab Vedotin etkili bir şekilde sitotoksik yükünü (MMAE) salamaz.Endositozla ilgili proteinlerin ekspresyonundaki azalma ya da veziküler taşınımın bozulması direnç gelişimine neden olabilir.
- Konjugatın Hücre İçi Parçalanmasının Engellenmesi: ADC’nin lizozomal enzimlerle parçalanarak MMAE'nin serbest kalması gerekir. Eğer bu enzimlerin aktivitesi azalmışsa veya konjugat yeterince lizozoma ulaşamıyorsa, ilacın toksik etkisi oluşmaz.
- Mikrotübül Hedefli Ajanlara Direnç (MMAE’ye karşı direnç): Tisotumab Vedotin’in taşıdığı toksin olan monometil auristatin E (MMAE), mikrotübül dinamiğini bozar. Bazı kanser hücreleri, mikrotübül proteinlerinin izoformlarını değiştirerek ya da mikrotübül onarımı yapan proteinleri aşırı ifade ederek bu toksine karşı direnç geliştirebilir.
- İlaç Dışa Atım (Effluks Pompaları): Hücre zarındaki ATP-bağımlı taşıyıcılar (özellikle P-gp/MDR1) ilacın veya aktif toksin MMAE'nin hücre dışına atılmasını sağlayabilir. Bu durum, ilaç hücreye girse bile etkinliğinin düşmesine neden olur.
- Apoptoz Yolaklarının Bozulması: Hücre döngüsü durdurulsa bile apoptoz mekanizmaları (örneğin p53 veya BCL-2 yolakları) çalışmıyorsa hücre yaşamaya devam edebilir. Tisotumab Vedotin'in son etkisi olan hücre ölümünü engelleyen mutasyonlar veya sinyal yolları, dirençte rol oynayabilir.
Emilim
- Tisotumab Vedotin damar içi (intravenöz) infüzyonla uygulandığından gastrointestinal emilim söz konusu değildir.
- İlacın sistemik dolaşıma doğrudan geçişi sağlanır.
- Bu nedenle biyoyararlanımı (%100 kabul edilir) oldukça yüksektir.
Dağılım
- Toplam dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 2.4 L’dir; bu da esasen plazma ve ekstravasküler sıvılar içinde sınırlı kaldığını gösterir.
- Tisotumab Vedotin, hedef antijen olan doku faktörü (TF)'nün bulunduğu hücrelere spesifik olarak bağlanır.
- Serbest MMAE'nin dağılım hacmi daha geniştir, çünkü küçük moleküldür ve dokulara daha kolay diffüze olabilir.
- ADC formu genellikle albümin gibi plazma proteinlerine sınırlı düzeyde bağlanır.
Metabolizma
- Tisotumab Vedotin hücre içine girdikten sonra lizozomal enzimler tarafından parçalanarak aktif toksin MMAE'yi serbest bırakır.
- MMAE daha sonra karaciğerde sitokrom P450 (özellikle CYP3A4) enzimiyle metabolize edilir.
- Antikor kısmı ise tipik olarak proteolitik yıkımla amino asitlerine ayrılır.
Atılım
- Tisotumab Vedotin’in ortalama eliminasyon yarı ömrü (t1/2): Yaklaşık 4 gün (82 saat).
- ADC (antikor kısmı): Retiküloendotelyal sistem (RES) üzerinden parçalanarak amino asitlerine ayrılır.
- MMAE: Karaciğer metabolizmasından sonra safra yoluyla dışkı ile atılır (başlıca yol). Bir miktar da idrarda atılım görülebilir.
- Toplam klerens: ~0.44 L/gün/kg
Doz Aralığı
- 2 mg/kg vücut ağırlığı üzerinden hesaplanır.
- Maksimum doz: 200 mg (100 kg ve üzerindeki hastalarda doz sabitlenir).
- İntravenöz (IV) infüzyon şeklinde uygulanır.
- Her uygulama yaklaşık 30 dakika sürer.
- Her 3 haftada bir (21 günde bir) tekrarlanır.
- Tedavi, hastalık ilerleyene veya tolere edilemeyen yan etkiler gelişene kadar devam eder.
- İlaç sabit aralıklarla uygulanır (genellikle hastane veya kemoterapi merkezinde).
- Her kür (doz) sonrası hasta yan etkiler açısından değerlendirilir.
- Göz toksisitesi gibi özel yan etkiler nedeniyle göz hekimi kontrolü gerekebilir.
- Şiddetli yan etkiler gelişirse (örneğin Grade 3–4 ishal, göz toksisitesi, periferik nöropati), doz geciktirilebilir, azaltılabilir veya ilaç tamamen kesilebilir.
- Doz azaltma seçenekleri: İlk azaltma: 1.3 mg/kg , Gerekirse ikinci azaltma: 1.0 mg/kg
İlaç Etkileşimleri
- CYP3A4 ile Etkileşimler (Metabolizma Temelli): CYP3A4 İnhibitörleri ile (örneğin: ketokonazol, klaritromisin, verapamil) ile MMAE'nin kanda düzeyi artar ve toksisite (özellikle nörotoksisite, miyelosupresyon) riski yükselir. CYP3A4 İndükleyicileri ile (örneğin: rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John's Wort) ile MMAE düzeyi azalır veilacın etkinliği düşebilir. Güçlü indükleyicilerden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
- P-glikoprotein (P-gp) Taşıyıcısı ile Etkileşim: MMAE aynı zamanda P-gp substratıdır. P-gp inhibitörleri (örneğin: amiodaron, siklosporin) MMAE atılımını azaltır, toksisite artar. P-gp indükleyicileri, MMAE düzeyini düşürür, etkinlik azalır.
- Diğer Sitotoksik İlaçlarla Kombinasyon Riski: Kemoterapötik ajanlar (platinler, taksanlar vb.) ile kombinasyon halinde miyelosupresyon ve nörotoksisite riski artar. ADC’ler arası çapraz toksisiteye (örneğin başka bir MMAE taşıyan ilaçla birlikte kullanılırsa) dikkat edilmelidir.
- Aşılar ve Bağışıklıkla İlgili İlaçlar: Canlı aşılar: ADC’ler bağışıklık sistemini baskılayabileceği için canlı atenüe aşılarla birlikte kullanılmamalıdır (örn: sarı humma, suçiçeği).Bağışıklık sistemi düzenleyiciler (örneğin: kortikosteroidler, immunosupresanlar): Etkinliği veya toksisiteyi artırabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Ciddi göz toksisiteleri gelişebilir.İlacın en sık ve klinik olarak önemli yan etkilerinden biri gözle ilgili toksisite (konjonktivit, kuru göz, korneal lezyon, bulanık görme vb.) olup; tedavi öncesi ve sırasında göz muayenesi, koruyucu göz damlaları, soğuk kompres uygulamaları ve gerektiğinde göz doktoru danışmanlığı önerilir.
- Periferik nöropati gelişme riski vardır.Özellikle ellerde ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma, yanma hissi gibi belirtiler görülebilir. Semptomlar artarsa doz azaltımı veya tedavi kesilmesi gerekebilir.
- Kanama riski olabilir. İlacın hedefi olan doku faktörü (TF), aynı zamanda kan pıhtılaşmasında rol alır. Bu nedenle özellikle burun kanaması, diş eti kanaması veya adet dışı kanamalar gibi belirtiler açısından hasta dikkatle izlenmelidir.
- Ciddi enfeksiyon riski mevcuttur. Nötropeni (beyaz kan hücrelerinde azalma) gelişebileceğinden, hastalar ateş, boğaz ağrısı, idrar yolu enfeksiyonu bulguları açısından uyarılmalı ve enfeksiyon riski yüksekse önlem alınmalıdır.
- İshal ve gastrointestinal yan etkiler sık görülebilir. Hastada sıvı-elektrolit dengesi bozulabilir. Orta–şiddetli ishal gelişirse destek tedavisi başlanmalı, gerekirse doz arası uzatılmalıdır.
- Gebelikte kontrendikedir. İlacın fetüse zarar verebileceği düşünülmektedir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalı ve tedavi süresince, son dozdan sonra en az 4 ay boyunca gebelikten kaçınılmalıdır.
- Erkek hastalarda da üreme toksisitesi olabilir.Erkek hastalar, tedavi süresince ve son dozdan sonra en az 4 ay boyunca partnerlerini gebelikten koruyacak önlemler almalıdır.
- Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (CYP3A4 metabolizması üzerinden). Böbrek yetmezliğinde dikkatli kullanım önerilir; ancak hafif-orta düzeyde yetmezlikte genellikle doz ayarlaması gerekmez.
- Ateş, üşüme, döküntü, nefes darlığı gibi infüzyon ilişkili reaksiyonlar olabilir. İlk infüzyon sırasında yakından izlem önerilir.
- Anemi, lökopeni ve trombositopeni gelişebilir. Kan sayımı (hemogram) düzenli izlenmelidir.
Yan Etkiler
- Göz kuruluğu %40
- Konjonktivit (göz iltihabı) %26
- Periferik nöropati %42
- Yorgunluk (fatigue) %39
- Bulantı %33
- İshal %26
- Saç dökülmesi (alopesi)%27
- Anemi %25
- Burun kanaması (epistaksis) %25
- Değişen görme (bulanıklık, vs.) %14
- Vajinal kanama%13
- Kabızlık%11
- Kusma%11
- Üst solunum yolu enfeksiyonu %9
- Ateş (pyreksi) %7
- Deri döküntüsü%6
- Göz ağrısı %6
- Göz kaşıntısı (pruritus) %5
- Göz kapağı ödemi %4
- Trombositopeni %4
- Lökopeni %3
