Zerdeçal (Kurkumin) ve Kanser
Zerdeçal ve kurkumin nedir?
Kurkumin, zerdeçal bitkisinin köklerinden elde edilen, sarı-turuncu renkli bir maddedir. Özellikle Asya ülkelerinde yemeklerde sıklıkla kullanılan köri baharatının da ana maddesidir. Binlerce yıldır geleneksel Hint ve Çin tıbbında önemli yere sahip olan kurkumin, birkaç on yıldır özellikle kanser alanında bilimsel çalışmaların da ilgi odağı olmuştur. Şimdiye dek yapılan laboratuvar çalışmalarında kurkuminin özellikle anti-inflamatuar ve antikanser özelliklerine dair birtakım olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Ancak bu bulgular henüz klinik çalışmalarla doğrulanmadığından insanlar üzerindeki etkisi net olarak bilinmemektedir. Yan etki, maliyet ve ulaşılabilirlik konusundaki avantajları ve laboratuvar çalışmalarından elde edilen olumlu sonuçlar göz önünde bulundurulduğunda, kurkuminin üzerinde çalışılmaya değer bir madde olduğunu söylemek yanlış olmayacaktır. Ancak klinik çalışmalarla elde edilen yeterli güvenilir kanıtların bulunmaması ve ilaç etkileşimi potansiyelinin olması nedeniyle şu an için tıbbi amaçlı kullanımından kaçınmak en doğru yaklaşım olacaktır.
Zerdeçal (Kurkumin) tarihçesi nasıldır?
Hint safranı olarak da bilinen zerdeçal (turmerik), zencefilgiller familyasına ait çok yıllık otsu bir bitkidir. 300’den fazla aktif bileşeni barındırsa da köklerinden elde edilen sarı-turuncu pigment özelliğindeki bir madde, bitkinin tıbbi özelliklerinin dayandırıldığı temel biyolojik aktif bileşenidir. Yaklaşık 200 yıl önce kurkumin olarak adlandırılan bu madde, özellikle Asya ülkelerinde yemeklerde sıklıkla kullanılan köri baharatının da ana maddesidir. Ayrıca E100 koduyla gıda renklendiricisi olarak da kullanılmaktadır.
Kurkumin, Asya’da -özellikle de geleneksel Hint tıbbında- 2500 yıldan fazla bir geçmişe sahiptir. Binlerce yıldır yara iyileşmesi, sivilce, yanık, çeşitli cilt hastalıkları, göz infeksiyonları, sinüzit, romatizma, depresyon, stres, hazımsızlık gibi çeşitli sağlık problemlerinde kullanılmıştır. Kurkuminin hastalıkların tedavisinde kullanımına ilişkin ilk bilimsel çalışma 1937 yılında yayımlanmış, daha sonra 1949 yılında yayımlanan bir çalışmada antibakteriyel etkinliğine ilişkin umut verici sonuçlar elde edilmesiyle çalışmalar hız kazanmıştır.
Kurkuminin; birtakım aracı molekül, enzim ve faktörlere karşı etkileri üzerine çalışılmış ve antimikrobiyal, anti-inflamatuar etkileri ile bağışıklık sistemini düzenleyici, böbreği-karaciğeri koruyucu, kan şekerini düşürücü birtakım etkileri gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda anti-inflamatuar etkinliğinin gösterilmesi ve inflamasyonun (yangı) kanserde rol oynayan etmenlerden olması, kurkuminin kanserin önlenmesi ve tedavisinde kullanılabileceği düşüncesini doğurmuştur. 1985 yılında Dr. Kuttan’ın, laboratuvar çalışmalarında kurkuminin antikanser aktivitesinin olabileceğini göstermesiyle, araştırmalar bu alana yönelmiştir. Son dönemlerde ise kanserde özellikle koruyucu etkisi üzerine odaklanılmıştır. Kurkumin; düşük yan etki riski, düşük maliyet, kolay ulaşılabilirlik gibi özellikleriyle ideal koruyucu ajan profili çizmektedir. Ancak bağırsaklardan emilim oranının düşüklüğü, ilaçlarla etkileşme potansiyelinin yüksekliği ve etkinliğine dair mevcut kanıtların yetersizliği bu noktadaki engelleridir.
Kurkuminin kanserdeki etkileri üzerine yapılan laboratuvar çalışmalarının sonuçları nelerdir?
Yapılan birçok laboratuvar çalışmasında kurkuminin gerek tedavi gerekse korunma noktasında birtakım anti-kanser özellikleri saptanmıştır. Literatürde kurkuminin çeşitli tümör hücrelerinde, hücre çoğalmasını engelleyici (anti-proliferatif) etkilerinin araştırıldığı birçok laboratuvar çalışması mevcuttur. Bunlardan birinde; kurkumin, rahim kanserli hücre serilerinde hücre çoğalmasını engellemiştir. Fareler üzerinde yapılan bir başka çalışmada ise; kurkumin prostat kanserli hücrelerde çoğalmayı anlamlı derecede engellemiştir. Yine fareler üzerinde yapılan bir çalışmada da farelerin bir kısmı kurkuminle beslendikten sonra farelere yemek borusunda kansere neden olabilen bir madde enjekte edilmiş ve sonuçta kurkuminle beslenen farelerde hücre çoğalması belirteçlerinin anlamlı derece daha düşük olduğu görülmüştür.
Kurkuminin kanserin yayılmasını engelleyici özelliğinin araştırıldığı bir çalışmada ise; prostat kanserli hücrelerde yayılımı engellediği görülmüştür. Yine bir başka çalışmada da kurkumin meme kanserinde yayılımı engelleyici etki göstermiştir.
Bazı çalışmalarda da kurkuminin kemoterapi veya radyoterapiyle birlikte kullanımının etkileri değerlendirilmiştir. Biri 2013, diğer 2014 yılında yayımlanan iki çalışmada; kurkumin kalınbağırsak kanserli hücre serilerinde, kemoterapi ilacı 5-Fluorouracil’in duyarlılığını artırmıştır. 2014 yılında yayımlanan bir başka çalışmada da baş-boyun kanserli hücre serilerinde, bir diğer kemoterapi ilacı sisplatinin etkinliğini artırmıştır. Yine yumurtalık kanseri hücrelerinde sisplatinin etkinliğini artırdığını raporlayan çalışma da mevcuttur. Bir başka çalışmada ise; lenf kanserinde radyoterapinin duyarlılığını artırdığı raporlanmıştır.
Kurkuminin antikanser etkilerinden üzerinde en çok çalışılanlardan biri de korunmadır. Bu çalışmalardan birinde; kurkuminin, ağız boşluğu kanseri gelişimini baskılayabileceği raporlanmıştır. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada ise; bağırsaklarda polip gelişimini önleyerek, kalın bağırsak kanserine karşı koruyucu etki gösterebileceği belirtilmiştir.
Kurkuminin kanserdeki etkileri üzerine yapılan klinik çalışmaların sonuçları nelerdir?
Kurkuminin kanserin önlenmesi veya tedavisindeki etkilerine yönelik oldukça az sayıda klinik çalışma mevcuttur. Bu çalışmalar da (birkaçı hariç) az sayıda olgu içeren başlangıç aşamasındaki çalışmalardır. Olgu sayısı nispeten yüksek çalışmalardan birinde; kalınbağırsak kanserli 126 hastaya cerrahi öncesi dönemde verilen kurkuminin, kilo kaybını azalttığı ve genel olarak sağlığı geliştirdiği belirtilmiştir. Cerrahi müdahale sonrası takip altında tutan prostat kanserli 199 hasta ile yapılan bir diğer çalışmada ise; yeşil çay, nar, brokoli ve kurkuminden oluşan bir karışımın verildiği hastalarda, tedavi sonrası 6 aylık dönemde PSA (Prostat Spesifik Antijen) artış oranı % 63.8 daha düşük bulunmuştur.
Bazı başlangıç çalışmalarında; radyoterapiye bağlı yan etkilerin ve semptomların azaltılmasında birtakım olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Radyoterapi alan baş-boyun kanserli 50 hastanın katılımıyla yapılan bir başlangıç çalışmasında; sandal ağacı yağı ve kurkumin içeren bir krem radyasyon dermatitinin (radyasyona bağlı cilt yangısı) önlenmesinde etkili olmuştur. Radyoterapi alan meme kanserli 30 hasta üzerinde yapılan benzer bir başka çalışmada ise; kurkumin, radyasyon dermatitinin şiddetini ve cilt soyulmalarını azaltmıştır. Cilt, genital bölge, meme veya ağız içinde kansere bağlı lezyonları olan 62 hastanın katılımıyla yapılan bir çalışmada da; kurkumin şikayetlerde rahatlama sağlamıştır.
2008’de yayımlanan ve ileri evre pankreas kanserli 25 hastanın katılımıyla yapılan bir çalışmada; bir hastada hastalık 18 aydan uzun süre stabil seyretmiş; bir hastada da tümör %73 küçülme göstermiştir. Ancak diğer hastalarda herhangi bir olumlu yanıt elde edilememiştir. Bir başka klinik çalışmada da; kurkumin ileri evre pankreas kanserli 17 hastada, kemoterapi ilacı gemsitabinle kombine edilerek verilmiş ancak olumlu bir sonuç alınamadığı gibi 5 hastanın şikayetlerinde artış olmuştur.
Kurkuminin olası yan etki ve riskleri nelerdir?
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), kurkumini "genel olarak güvenli" olarak tanımlanmıştır. Nitekim literatürde de kurkumin kullanımıyla direkt ilişkili ciddi yan etkiler bildirilmemiştir. Ancak ilaç etkileşimlerine ilişkin literatürde güçlü kanıtlar mevcuttur. Başta kemoterapi ilaçları olmak üzere birçok ilaçla etkileşimine dair çalışmalar mevcuttur. Yine ilaçların metabolizmasında görevli enzimleri etkilediğine ilişkin çalışmalar da raporlanmıştır. Bir başka laboratuvar çalışmasında ise; kurkuminin kemoterapi ilaçlarının etkinliğini azaltabileceği belirtilmiştir.
Peki, o zaman ne yapmak gerekir?
Hayvan çalışmaları ve diğer laboratuvar çalışmalarından elde edilen sonuçlar, kurkuminin özellikle anti-inflamatuar ve antikanser özelliklerinin olabileceğine işaret etmektedir. Ancak laboratuvar ortamında veya hayvanlar üzerinde yapılan, insan fizyolojisinden uzak çalışmalar; klinik çalışmalar kadar değer taşımamaktadır. Nitekim kurkuminin tıbbi kullanımına ilişkin klinik çalışmalar da oldukça az sayıdadır, dolayısıyla insanlar üzerindeki etkileri net olarak bilinmemektedir. Bu yüzden kurkuminin herhangi bir sağlık durumunda kullanıma ilişkin güvenilir kanıtlar olduğunu söylemek güçtür. Nitekim henüz herhangi bir sağlık durumu için kullanımı da onaylanmamıştır. Kurkumin ve kurkumin içerikli ürünlerin kullanımına ilişkin bildirilen ciddi yan etkiler olmasa da özellikle kemoterapi ilaçları olmak üzere, ilaç etkileşimlerine ilişkin veriler mevcuttur. Bu noktada, şu an için bu ürünün tıbbi amaçlı kullanımından kaçınmakta yarar vardır.
1. Priyadarsini KI. The chemistry of curcumin: from extraction to therapeutic agent. Molecules. 2014; 19:20091–112.
2. Gupta SC, Sung B, Kim JH, Prasad S, Li S, Aggarwal BB. Multitargeting by turmeric, the golden spice: from kitchen to clinic. Mol Nutr Food Res. 2013; 57:1510–1528.
3. Vogel H, Pelletier J. Curcumin-biological and medicinal properties. Journal de Pharmacie. 1815; 1:289.
4. Lüer SC, Goette J, Troller R, Aebi C.Synthetic versus natural curcumin: bioequivalence in an in vitro oral mucositis model. BMC Complement Altern Med. 2014; 14:53.
5. Singh S. From exotic spice to modern drug? Cell. 2007; 130:765-8.
6. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci. 2008; 65:1631–1652.
7. Qin F, Huang X, Zhang HM, Ren P. Pharmacokinetic comparison of puerarin after oral administration of Jiawei- Xiaoyao-San to healthy volunteers and patients with functional dyspepsia: influence of disease state. J. Pharm. Pharmacol. 2009; 61:125–129.
8. Hongyu Zhou, Christopher S. Beevers, Shile Huang. Targets of curcumin. Curr Drug Targets. 2011; 12:332–347.
9. Prasad S, Gupta SC, Tyagi AK, Aggarwal BB. Curcumin, a component of golden spice: from bedside to bench and back. Biotechnol Adv. 2014; 32:1053-64.
10. Kocaadam B, Şanlier N. Curcumin, an Active Component of Turmeric (Curcuma longa., and Its Effects on Health. Crit Rev Food Sci Nutr. 2015 Nov 3:0.
11. Zhu L, Ding X, Zhang D, Yuan Ch, Wang J, Ndegwa E, Zhu G. Curcumin inhibits bovine herpesvirus type 1 entry into MDBK cells. Acta Virol. 2015 ;59:221-7.
12. Luer S, Troller R, Aebi C. Antibacterial and anti-inflammatory kinetics of curcumin as a potential antimucositis agent in cancer patients. Nutr Cancer. 2012; 64:975–981.
13. Zhang N, Li H, Jia J, He M. Anti-inflammatory effect of curcumin on mast cell-mediated allergic responses in ovalbumin-induced allergic rhinitis mouse. Cell Immunol. 2015; 298:88-95.
14. Anuradha BR, Bai YD, Sailaja S, Sudhakar J, Priyanka M, Deepika V. Evaluation of Anti-Inflammatory Effects of Curcumin Gel as an Adjunct to Scaling and Root Planing: A Clinical Study. J Int Oral Health. 2015; 7:90-3
15. Fan Z, Yao J, Li Y, Hu X, Shao H, Tian X. Anti-inflammatory and antioxidant effects of curcumin on acute lung injury in a rodent model of intestinal ischemia reperfusion by inhibiting the pathway of NF-Kb. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8:3451-9.
16. Meng B, Li J, Cao H. Antioxidant and anti-inflammatory activities of curcumin on diabetes mellitus and its complications. Curr Pharm Des. 2013; 19:2101–2113.
17. Sharma OP. Antioxidant activity of curcumin and related compounds. Biochem Pharmacol. 1976; 25:1811-2.
18. Sahin KH, Koca C, Alici O. Antioxidant effects of curcumin in spinal cord injury in rats. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2011; 17:14–18.
19. Jantan I, Bukhari SN, Lajis NH, Abas F, Wai LK, Jasamai M. Effects of diarylpentanoid analogues of curcumin on chemiluminescence and chemotactic activities of phagocytes. J Pharm Pharmacol. 2012; 64:404-412.
20. Trujillo J, Chirino YI, Molina-Jijón E, Andérica-Romero AC, Tapia E, Pedraza-Chaverrí J. Renoprotective effect of the antioxidant curcumin: recent findings. Redox Biol. 2013; 1:448–456.
21. Kiso Y, Suzuki Y, Watanabe N, Oshima Y, Hikino H. Antihepatotoxic principles of Curcuma longa rhizomes. Planta Med. 1983; 49:185–187.
22. Fujiwara H, Hosokawa M, Zhou X, Fujimoto S, Fukuda K, Toyoda K, Nishi Y, Fujita Y, Yamada K, Yamada Y, Seino Y, Inagaki N. Curcumin inhibits glucose production in isolated mice hepatocytes.Diabetes Res Clin Pract. 2008; 80:185–191.
23. Jessay GD, Ifeanyi DN, Peter JHJ. Curcumin and cancer: barriers to obtaining a health claim. Nutr Rev. 2015; 73:155-65.
24. Patil BS, Jayaprakasha GK, Chidambara Murthy KN, Vikram A. Bioactive compounds: historical perspectives, opportunities, and challenges. J Agric Food Chem. 2009; 57:8142-60.
25. Kuttan R, Bhanumathy P, Nirmala K, George MC. Potential anticancer activity of turmeric (Curcuma longa.. Cancer Lett. 1985; 29:197–202.
26. Park W, Amin AR, Chen ZG, Shin DM. New perspectives of curcumin in cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila.. 2013; 6:387-400.
27. Chen Y, Liu WH, Chen BL, Fan L, Han Y, Wang G, Hu DL, Tan ZR, Zhou G, Cao S, Zhou HH. Plant polyphenol curcumin significantly affects CYP1A2 and CYP2A6 activity in healthy, male Chinese volunteers. Ann Pharmacother. 2010; 44:1038-1045.
28.Zhang W, Lim LY. Effects of spice constituents on P-glycoprotein-mediated transport and CYP3A4-mediated metabolism in vitro. Drug Metab Dispos. 2008; 36:1283-1290.
29. Ng TP, Chiam PC, Lee T, Chua HC, Lim L, Kua EH. Curry consumption and cognitive function in the elderly. Am J Epidemiol. 2006; 164:898-906.
30. Alexandrow MG, Song LJ, Altiok S, Gray J, Haura EB, Kumar NB. Curcumin: a novel Stat3 pathway inhibitor for chemoprevention of lung cancer. Eur J Cancer Prev. 2012; 21:407-12.
31. Lin SS, Lai KC, Hsu SC, Yang JS, Kuo CL, Lin JP, Ma YS, Wu CC, Chung JG. Curcumin inhibits the migration and invasion of human A549 lung cancer cells through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and -9 and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF.. Cancer Lett. 2009; 285:127-133.
32. Wu SH, Hang LW, Yang JS, Chen HY, Lin HY, Chiang JH, Lu CC, Yang JL, Lai TY, Ko YC, Chung JG. Curcumin induces apoptosis in human non-small cell lung cancer NCI-H460 cells through ER stress and caspase cascade- and mitochondria-dependent pathways. Anticancer Res. 2010; 30:2125-2133.
33. Oyagbemi AA, Saba AB, Ibraheem AO. Curcumin: from food spice to cancer prevention. Asian Pac J Cancer Prev. 2009; 10:963-7.
34. Wong TF, Takeda T, Li B, Tsuiji K, Kitamura M, Kondo A, Yaegashi N. Curcumin disrupts uterine leiomyosarcoma cells through AKT-mTOR pathway inhibition. Gynecol Oncol. 2011; 122:141-148.
35. Dorai T, Cao YC, Dorai B, Buttyan R, Katz AE. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. III. Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis, and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo. The Prostate. 2001; 47:293-303.
36. Ushida J, Sugie S, Kawabata K, Pham QV, Tanaka T, Fujii K, Takeuchi H, Ito Y, Mori H. Chemopreventive effect of curcumin on N-nitrosomethylbenzylamine-induced esophageal carcinogenesis in rats. Jpn J Cancer Res. 2000; 91:893–898.
37. Killian PH, Kronski E, Michalik KM, Barbieri O, Astigiano S, Sommerhoff CP, Pfeffer U, Nerlich AG, Bachmeier BE. Curcumin inhibits prostate cancer metastasis in vivo by targeting the inflammatory cytokines CXCL1 and -2. Carcinogenesis. 2012; 33:2507-19.
38. Bachmeier B, Nerlich AG, Iancu CM, Cilli M, Schleicher E, Vené R, Dell'Eva R, Jochum M, Albini A, Pfeffer U.t he chemopreventive polyphenol Curcumin prevents hematogenous breast cancer metastases in immunodeficient mice. Cell Physiol Biochem. 2007; 19:137-52.
39. Shakibaei M, Mobasheri A, Lueders C, Busch F, Shayan P, Goel A. Curcumin Enhances the Effect of Chemotherapy against Colorectal Cancer Cells by Inhibition of NF-κB and Src Protein Kinase Signaling Pathways. PLoS One. 2013; 8:e57218.
40. Shakibaei M, Buhrmann C, Kraehe P, Shayan P, Lueders C, Goel A. Curcumin chemosensitizes 5-fluorouracil resistant MMR-deficient human colon cancer cells in high density cultures. PLoS One. 2014; 9:e85397.
41. Kumar B, Yadav A, Hideg K, Kuppusamy P, Teknos TN, Kumar P. A novel curcumin analog (H-4073. enhances the therapeutic efficacy of cisplatin treatment in head and neckcancer. PLoS One. 2014; 9:e93208.
42. Selvendiran K, Ahmed S, Dayton A, Kuppusamy ML, Rivera BK, Kálai T, Hideg K, Kuppusamy P. HO-3867, a curcumin analog, sensitizes cisplatin-resistant ovarian carcinoma, leading to therapeutic synergy through STAT3 inhibition. Cancer Biol Ther. 2011; 12:837-845.
43. Sreekanth CN, Bava SV, Sreekumar E, Anto RJ. Molecular evidences for the chemosensitizing efficacy of liposomal curcumin in paclitaxel chemotherapy in mouse models of cervical cancer. Oncogene. 2011; 30:3139-3152.
44.Qiao Q, Jiang Y, Li G. Curcumin improves the antitumor effect of X-ray irradiation by blocking the NF-kappaB pathway: an in-vitro study of lymphoma. Anticancer Drugs. 2012; 23:597-605.
45. Chang KW, Hung PS, Lin IY, Hou CP, Chen LK, Tsai YM, Lin SC. Curcumin upregulates insulin-like growth factor binding protein-5 (IGFBP-5. and C/EBPalpha during oral cancer suppression. Int J Cancer. 2010; 127:9-20.
46. Perkins S, Verschoyle RD, Hill K, Parveen I, Threadgill MD, Sharma RA, Williams ML, Steward WP, Gescher AJ. Chemopreventive efficacy and pharmacokinetics of curcumin in the min/+ mouse, a model of familial adenomatous polyposis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11:535-40.
47. He ZY, Shi CB, Wen H, Li FL, Wang BL, Wang J. Upregulation of p53 expression in patients with colorectal cancer by administration of curcumin. Cancer Invest. 2011; 29:208-213.
48. Thomas R, Williams M, Sharma H, Chaudry A, Bellamy P. A double-blind, placebo-controlled randomised trial evaluating the effect of a polyphenol-rich whole food supplement on PSA progression in men with prostate cancer—the U.K. NCRN Pomi-T study. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014; 17:180-6.
49. Palatty PL, Azmidah A, Rao S, Jayachander D, Thilakchand KR, Rai MP, Haniadka R, Simon P, Ravi R, Jimmy R, D'souza PF, Fayad R, Baliga MS. Topical application of a sandal wood oil and turmeric based cream prevents radiodermatitis in head and neck cancer patients undergoing external beam radiotherapy: a pilot study. Br J Radiol. 2014; 87:20130490.
50. Ryan JL, Heckler CE, Ling M, Katz A, Williams JP, Pentland AP, Morrow GR. Curcumin for radiation dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of thirty breast cancer patients. Radiat Res. 2013; 180:34–43.
51. Kuttan R, Sudheeran PC, Josph CD. Turmeric and curcumin as topical agents in cancer therapy. Tumori. 1987; 73: 29–31.
52. Ghalaut VS, Sangwan L, Dahiya K, Ghalaut PS, Dhankhar R, Saharan R. Effect of imatinib therapy with and without turmeric powder on nitric oxide levels in chronic myeloid leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2012; 18:186–190.
53. Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K, Nishio K, Isotani S, Muto S, Hama T, Masuda H, Horie S. Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate. 2010; 70:1127–1133.
54. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, Ng CS, Badmaev V, Kurzrock R. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14:4491–4499.
55. Epelbaum R, Schaffer M, Vizel B, Badmaev V, Bar-Sela G. Curcumin and gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Nutr Cancer. 2010; 62:1137-41.
56. U.S. Food and Drug Administration. Agency Response Letter GRAS Notice No. GRN 000460. CFSAN/Office of Food Additive Safety, 2013.
https://www.fda.gov/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/NoticeInventory/ucm368039.htm
57. Lamb SR, Wilkinson SM. Contact allergy to tetrahydrocurcumin. Contact Dermatitis. 2003; 48:227.
58. Jantan I, Raweh SM, Sirat HM, Jamil S, Mohd Yasin YH, Jalil J, Jamal JA. Inhibitory effect of compounds from Zingiberaceae species on human platelet aggregation. Phytomedicine. 2008; 15:306-309.
59. Somasundaram S, Edmund NA, Moore DT, Small GW, Shi YY, Orlowski RZ. Dietary curcumin inhibits chemotherapy-induced apoptosis in models of human breast cancer. Cancer Res. 2002; 62:3868-3875.
60.Zhang W, Tan TM, Lim LY. Impact of curcumin-induced changes in P-glycoprotein and CYP3A expression on the pharmacokinetics of peroral celiprolol and midazolam in rats. Drug Metab Dispos. 2007; 35:110-115.
61. Egashira K, Sasaki H, Higuchi S, Ieiri I. Food-drug interaction of tacrolimus with pomelo, ginger, and turmeric juice in rats. Drug Metab Pharmacokinet. 2012; 27:242-7.
