Vücudumuzda besinlerin enerjiye çevrilmesi sırasında kullanılan oksijen moleküllerinin girdiği kimyasal tepkime sonucu oksijen radikalleri oluşur. Oksijen radikalleri kararsız moleküllerdir ve oksidatif stres denen duruma yol açarlar. Bu radikaller kararlı hale geçebilmek için diğer moleküllere saldırmakta hatta DNA’ya zarar vermektedirler. Bunun sonucunda oksidatif stresi algılayan hücre kendini ölüme yönlendirmektedir (apopitoz = programlı hücre ölümü). Dünya genelinde saygın bilimsel dergilerden biri olan Cell’de 11 Ağustos’ta yayımlanan bir makaleye göre, antioksidan kullanımının pankreas kanserinde progresyona (hastalığın ilerlemesi, kötüleşmesi) neden olduğu gözlenmiştir.
Hücrelerimizin enerjiye ihtiyacı olduğu, enerji üretimi için de oksijen kullanımı zorunlu olduğu için vücudumuzda oksijen radikalleri oluşumu doğal ve kaçınılmazdır. Oksijen radikallerini bir nevi ham madde artığı ve antioksidanlar da ham madde artıklarınının geri dönüştürücüleridir. Ancak bunlardan korunmak için vücudumuzun hem kendi ürettiği (glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz enzimleri) hem de bizim dışarıdan aldığımız antioksidan maddeler bulunmaktadır. Bu antioksidan maddeler sayesinde biz oksidatif stresten korunabiliriz ama kanser tedavisi gören hastalar için bu olay tedaviyi güçleştirebilmektedir.
Yazımızın konusu olan çalışmada mutasyona (genetik değişiklik) uğramış KRAS proteininin, hücre içi sinyal iletim mekanizmalarından biri olan NRF2 yolağına etkisi, ve bu etkinin de pankreas üzerine etkisi incelenmiştir. KRAS proteini normal hücrelerde, çoğalma sinyalinin iletiminde görev almaktadır. KRAS proteinin mutasyona uğraması hücrede sürekli çoğalma sinyali oluşmasını neden olmaktadır. Bu durumun en iyi tanımlandığı kanserler kalın bağırsak, pankreas ve akciğer kanserleridir.
Pankreas kanserinde %95 oranında KRAS ve tümör baskılayıcı genlerin mutasyonu görülmektedir. Mutasyona uğramış KRAS proteinin de başta NRF2 yolağı olmak üzere oksidatif denge düzenleyici yolakların çalışmasını da artırdığı gözlenmiştir.
Hücre bölünmesi sırasında çok fazla enerji gereklidir. Fazla enerji üretilmesi sırasında da fazla oksijen radikali oluşmaktadır (bir nevi ham madde artığı). Kanser hücreleri de çok hızlı bölünmeye gittikleri için çok fazla oksijen radikali oluşmaktadır. Artan oksidatif stres ve KRAS mutasyonu, NRF2 yolağının çalışmasını hızlandırır. NRF2 yolağı ise oksidatif stresin etkilerini azaltmak için antioksidan cevap genlerin çalışmasını artırır.
NRF2 yolağının etkilerinde biri hücrede glutatyon sentezini aktifleştirmektedir. Glutatyon, vücudumuzun en önemli antioksidan ajanlarındandır. Hücrede oksijen radikalleriyle tepkimeye girip onları kararlı hale getirmektedir. Ayrıca DNA hasarlarında DNA tamirini desteklemekte ve hücrede pentoz fosfat yolağındaki enzimlerin sentezini uyarmaktadır. Böylece kanserli hücrenin normal metabolizmasını desteklemektedir.
Çalışmada NRF2 yolağı devre dışı bırakıldığında hücrede oksijen radikalleri artmış; mRNA oluşumunda bozulmalar (protein sentezi basamağı) ve hücre bölünmesini uyaran sinyalde (EGFR) bozukluk görülmüştür. Bunların sonucunda hücre bölünmesinin yavaşladığı gözlenmiştir.
Bu gözlemler sonucu şu yorum çıkmaktadır: Kanserli hücrelerde oksidatif stresi artırmak hücreyi ölüme götürülebilir. Bu nedenle oksidatif stresi azaltan antioksidan maddeler zararlı olabilir.
Sonuç olarak antioksidanlar, sağlıklı hücrelerimizde oksidatif stresin etkilerinden, DNA hasarından hücreyi korumaktadır. Böylece hücre sağlıklı bir şekilde döngüsünü gerçekleştirip bölünmeye gidebilir. Normal hücreler için pozitif etken olarak karşımıza çıkan bu özellik kanser hücrelerinin bölünmesine, hastalığımızın ilerlemesine ve tedaviye yanıtın azalmasına neden olmaktadır. Çalışmada antioksidan özellik gösteren NRF2 yolağının çalışmasını yavaşlatınca hücre normal işleyişinde olmayıp kendini ölüme yönlendirmekte böylece tedavide başarıyı artırabileceği ümidini bize sunmaktadır. Bu sebeple vitamin ve antioksidanları içeren ilaç ve bitkisel ürünlerin kullanımında doktorlarımızın bilgisi dahilinde sürdürmeye özen göstermeliyiz.
