Beeindruckende Ergebnisse mit zielgerichteten Medikamenten bei seltenen Hirntumoren

Laut Dr. Jaishri Blakeley, Professorin für Neurologie an der Johns Hopkins University, sind die Ergebnisse aus drei kleinen Studien zur zielgerichteten Behandlung seltener Hirntumoren sehr bedeutsam.

Obwohl die meisten Patienten keine gezielt behandelbaren Mutationen aufweisen, „lohnt es sich, molekulargenetische Tests durchzuführen“, sagte Blakeley und fügte hinzu: „Ich denke, man kann sagen, dass die Präzisionsmedizin endlich mit voller Kraft in der Neuroonkologie angekommen ist.“

Ein vielversprechender Anfang

In einer Studie waren 15 von 16 Patienten (94%) neu diagnostiziert und hatten unbehandelte, BRAF-V600E-mutierte papilläre Kraniopharyngeome (PCP).

Was ist ein Kraniopharyngeom?

Ein Kraniopharyngeom ist ein langsam wachsender Tumor, der aus Resten der Rathke-Tasche entsteht. Es macht 3% aller Hirntumoren aus. Bei Kindern ist es der häufigste supraselläre Tumor (54%), bei Erwachsenen der

zweithäufigste. Es zeigt eine bimodale Altersverteilung mit zwei Häufigkeitsgipfeln im Alter von 5-10 Jahren und in den 60er-Jahren.

In der Literatur werden zwei Arten von Kraniopharyngeomen beschrieben. Beim kindlichen Typ sind zystische Veränderungen und Verkalkungen häufig; mikroskopisch zeigt sich ein adamantinomatöses Muster. Der Erwachsenentyp hat meist einen günstigen Krankheitsverlauf; Verkalkungen und Zystenbildung treten nicht auf, mikroskopisch zeigt sich papilläres Plattenepithel.

Der Druck des Tumors auf die vorderen Sehbahnen verursacht verschiedene Augenbefunde. Am häufigsten sind eine bitemporale Hemianopsie oder eine untere Quadrantenanopsie sowie eine Optikusatrophie infolge des Drucks auf das Chiasma.

Behandlung des Kraniopharyngeoms anhand genetischer Tests

In der ersten Studie wurde bei 15 von 16 Patienten (94%) mit papillärem Kraniopharyngeom ohne wirksame Behandlung eine BRAF-V600-Mutation festgestellt.

• Nach Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib, der zur Verringerung einer Vemurafenib-Resistenz hinzugefügt wurde, schrumpfte der Tumor bei 14 Patienten (93%) um 68 – 99%.
• Das progressionsfreie Überleben nach 24 Monaten betrug 93%.

Diese Kombination führte bei allen Patienten, die mindestens einen Behandlungszyklus erhielten, zu einem bedeutsamen Ansprechen.

Die Studienforscherin und Referentin Prof. Priscilla K sagte: „Unsere Studie zeigt, dass BRAF/MEK-Inhibitoren ein wirksames Instrument zur Behandlung bislang unbehandelter papillärer Kraniopharyngeome sein könnten, mit dem Potenzial, die mit Bestrahlung und Operation verbundenen Erkrankungsfolgen zu vermeiden.“

In einer zweiten Studie hatten 33 Teilnehmer Tumoren mit TRK-Genfusionen als bekanntem onkogenem Faktor. Es handelte sich um eine Mischung aus hoch- und niedriggradigen Gliomen sowie anderen Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS); die große Mehrheit waren Kinder. Nach einer Progression unter anderen systemischen Behandlungen erhielten diese Patienten den TRK-Inhibitor Larotrektinib als Behandlung.

• Nach 24 Wochen betrug die objektive Ansprechrate 30% und die Krankheitskontrollrate 73%; die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen lag bei 1,9 Monaten.
• Bei 82% der auswertbaren Patienten schrumpften die Tumoren.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 18,3 Monate; das Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht.

Der Studienforscher und Referent Sebastian Perreault, Professor für klinische Neurowissenschaften an der Universität Monteral, sagte: „Diese Ergebnisse unterstützen die Untersuchung auf TRK-Genfusionen bei allen Patienten mit ZNS-Tumoren, besonders wenn kein bekannter Faktor vorliegt und insbesondere bei Säuglingen.“

Eine dritte Studie untersuchte ALK-Inhibitoren wie Crizotinib bei einem seltenen und fast immer tödlichen Tumor, der bekanntermaßen reich an ALK-Mutationen ist: dem Neuroblastom. Es wurden 7 Patienten untersucht. Ihre Erkrankung blieb zwischen 3,4 und 37,4 Monaten stabil. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 15,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 46,5 Monate.

Die Studienforscherin und Referentin Jessica Stiefel, Fachärztin für pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, sagte: „ALK-Inhibitoren können gut verträgliche Behandlungsoptionen sein, indem sie die Zeit bis zur Progression verlängern. Eine Resistenzentwicklung gegen einen Wirkstoff schließt die Anwendung anderer Wirkstoffe derselben Medikamentenklasse nicht aus. Bei der Behandlung von Patienten mit dieser Diagnose sollten ALK-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.“

Eine nachdrückliche Empfehlung

Die Daten sind insgesamt „hervorragende Nachrichten“. Blakeley sagte, dass eine zielgerichtete Behandlung beim passenden ZNS-Tumor einen erheblichen Nutzen für die Tumorkontrolle bringen könne.

Die Organisation von genetischen Krebstests ist jedoch nicht einfach. Sie erfordert Strategien, um den Einsatz „wertvoller Ressourcen wie Zeit, Geld und Gewebe“ gegen den möglichen Nutzen abzuwägen. Auch die Interpretation der Testergebnisse ist nicht einfach.

Auch unerwünschte Ereignisse müssen berücksichtigt werden. Die meisten Teilnehmer der PCP-Studie hatten Nebenwirkungen vom Grad 3.-4. Drei Patienten der ALK-Inhibitor-Studie mussten die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrechen. Etwa 40% der Teilnehmer der Larotrektinib-Studie hatten Nebenwirkungen vom Grad 3. oder 4.; niemand brach die Behandlung ab, allerdings mussten sie Dosen auslassen.

Wenn eine für zielgerichtete Krebsmedikamente geeignete Mutation identifiziert wird, lautet Blakeleys „nachdrückliche Empfehlung“, die Patienten an einer klinischen Studie teilnehmen zu lassen und die bereits vorhandene Struktur zu nutzen, um die Behandlung sicherzustellen, die Patienten zu betreuen und die Ergebnisse zu beurteilen.