Drittes organunabhängiges Krebsmedikament erhält FDA-Zulassung – Enterectinib

Am 15. August 2019 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA für Erwachsene und Jugendliche mit einer bestimmten genetischen Veränderung, der Fusion des neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase-Gens NTRK, und ohne andere wirksame Behandlung die beschleunigte Zulassung für Enterectinib (Rozlytrek) erteilt. Zusätzlich wurde es bei ROS1-positivem Lungenkrebs zugelassen.

Mehr „gewebeagnostische“, vom Ursprungsorgan unabhängige Krebstherapien

Dank besserer Krebsbiologie befinden wir uns in einer spannenden Innovationsphase. Für zielgerichtetere Therapien und eine präzisere Onkologie werden biomarkerbasierte Medikamente entwickelt. Einer dieser neuen Biomarker ist die NTRK-Genfusion.

Enterektinib ist die 3. organunabhängige, biomarkerbasierte FDA-Krebstherapie:

• Im Jahr 2017 erhielt Pembrolizumab (Keytruda) die Zulassung bei hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR) in Tumoren und
• im Jahr 2018 Larotrectinib (Vitrakvi) bei NTRK-fusionspositiven Tumoren (siehe).

Studien hinter der Rozlytrek-Zulassung

• Die Tumorverkleinerung durch Rozlytrek wurde bei 54 Erwachsenen mit NTRK-fusionspositiven Tumoren in vier klinischen Studien untersucht.
• Der Anteil mit deutlicher Tumorverkleinerung (Gesamtansprechrate) betrug % 57. Bei % 7.4 verschwanden die Tumoren vollständig (vollständiges Ansprechen).
• Von den 31 Patienten mit Tumorverkleinerung hielt bei % 61 das Ansprechen mindestens neun Monate an.
• Häufige NTRK-positive Tumororte waren Lunge, Speicheldrüse, Brust, Schilddrüse sowie Dick- und Enddarm.

Rozlytrek wurde auch bei ROS1-positiven Tumoren (Mutation des ROS1-Gens) mit Metastasen in anderen Körperregionen bei Erwachsenen mit nicht kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen.

Die Studien bewerteten ROS1-positiven Lungenkrebs bei 51 Erwachsenen. Das Gesamtansprechen betrug % 78, bei % 5.9 verschwanden die Tumoren vollständig. Von den 40 Patienten mit deutlicher Verkleinerung hielt diese bei % 55 mindestens 12 Monate an.

Nebenwirkungen

Bei Rozlytrek waren häufige NebenwirkungenMüdigkeit, Verstopfung, veränderte Geschmacksempfindung, Ödeme, Schwindel, Durchfall, Übelkeit, Dysästhesie als abnorme Berührungsempfindung, Atemnot, Muskelschmerz, kognitive Störungen wie Gedächtnis- oder Aufmerksamkeitsprobleme, Sprachschwierigkeiten oder Halluzinationen, Gewichtszunahme, Husten, Erbrechen, Fieber, Gelenkschmerz und Sehstörungen wie verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit, Doppelbilder, Sehverschlechterung, Katarakt oder schwebende Trübungen.

Bei Rozlytrek umfassen die schwersten Nebenwirkungen kongestive Herzinsuffizienz durch Herzmuskelschwäche oder -schaden, ZNS-Wirkungen wie kognitive Störungen, Angst, Depression einschließlich Suizidgedanken, Schwindel oder Gleichgewichtsverlust sowie Schlafveränderungen einschließlich Schlaflosigkeit und übermäßiger Schläfrigkeit, Knochenbrüche, Lebertoxizität, Hyperurikämie, QT-Verlängerung als Rhythmusstörung und Sehstörungen.

Die FDA hat Rozlytrek eine beschleunigte Zulassung (accelerated approval) erteilt. Deshalb verpflichtet sich Hersteller Genentech, zusätzliche Daten vorzulegen. Außerdem erhielt es Priority Review, Breakthrough Therapy und Orphan-Drug-Status.

Bildbeschreibung: NTRK-Fusionen wurden erstmals 1982 bei Dickdarmkrebs entdeckt. Erst neuere Verfahren wie neue DNA-Sequenzierungstechniken (Next-Generation Sequencing) ermöglichten den Nachweis bei Krebspatienten. Heute sind mehr als 50 verschiedene Gene bekannt, die mit TRK-Genen fusionieren. Bei einer mutationsbedingten Fusion bleiben abnorme Proteine ständig „eingeschaltet“ und senden Wachstums- und Vermehrungssignale an Krebszellen.