Kann Gedatolisib über Brustkrebs hinaus eingesetzt werden?

Ein halbes Jahrhundert der Suche im PI3K/mTOR-Signalweg und ein neues Arzneimittel

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) hat Gedatolisib (Revtorpyk) am 14 Juli 2026 bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs ohne PIK3CA-Mutation zugelassen (FDA-Produktinformation; zugrunde liegende Studie VIKTORIA-1, Journal of Clinical Oncology 2026). Das Arzneimittel hemmt gleichzeitig die vier Klasse-I-Subtypen von PI3K und die beiden Komplexe von mTOR. Auch bei Prostata-, Gebärmutter- und Eierstockkrebs liegen Daten aus frühen Studienphasen vor. Diese Daten geben jedoch bislang Anlass zur Hoffnung; sie sind kein Beweis.

Warum ist dieses Thema wichtig?

Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg ist eine der Hauptachsen, die Signale für Wachstum, Ernährung und Überleben der Zelle steuern. Er gehört zu den Signalwegen, die bei Krebs am häufigsten gestört sind: Eine Mutation in den Genen des Signalwegs (PIK3CA), der Verlust des unterdrückenden Gens (PTEN) oder eine Überaktivität kommen bei Brust-, Prostata-, Gebärmutter-, Eierstock-, Lungen- sowie Kopf-Hals-Krebs häufig vor. Deshalb werden seit mehr als 20 Jahren Arzneimittel entwickelt, die diesen Signalweg angreifen; ein großer Teil dieses Weges ist jedoch von Misserfolgen geprägt.

Das Problem hat zwei Seiten. Erstens aktiviert die Zelle das Signal über Rückkopplungsschleifen durch einen anderen Zugang erneut, wenn nur ein Knotenpunkt des Signalwegs blockiert wird. Zweitens steht dieser Signalweg zugleich im Zentrum des Insulin- und Blutzuckergleichgewichts; Arzneimittel, die ihn stark hemmen, stoßen wegen schwerer Hyperglykämie, Hautausschlägen und Mundentzündungen an ihre Dosisgrenze. Gedatolisib erprobt einen anderen Lösungsansatz für diese beiden Probleme: den Signalweg an drei Stellen gleichzeitig zu blockieren und das Arzneimittel intravenös in Intervallen zu verabreichen.

Seinen Stellenwert bei Brustkrebs haben wir in unserem Artikel PI3K-Inhibitoren 2026 behandelt; die allgemeine Entwicklung der Brustkrebsbehandlung besprachen wir in unserem Artikel Was hat sich seit 2020 verändert? . Dieser Artikel hat einen anderen Schwerpunkt: Woher kommt Gedatolisib, warum ist es anders, und was hat es außerhalb von Brustkrebs gezeigt?

Was ist Gedatolisib, und wie wirkt es?

Gedatolisib ist ein intravenös verabreichtes zielgerichtetes Arzneimittel, das den für das Zellwachstum zuständigen PI3K/AKT/mTOR-Signalweg an drei Stellen hemmt. Es hemmt gemeinsam die vier Klasse-I-Subtypen des PI3K-Enzyms (Alpha, Beta, Gamma, Delta) und die beiden Komplexe von mTOR (mTORC1 und mTORC2). Die FDA hat im Juli 2026 bei HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs ohne PIK3CA-Mutation die Anwendung zusammen mit Fulvestrant, mit Palbociclib oder ohne Palbociclib zugelassen.

Labordaten zeigen die Wirkstärke des Arzneimittels. In der Studie aus dem Jahr 2010, die das Arzneimittel erstmals beschrieb, hemmte Gedatolisib PI3Kα bei 0,4 nanomolar und mTOR bei 1,6 nanomolar; gegen die bei Brustkrebs häufigen mutierten PI3Kα-Formen H1047R und E545K war es ebenfalls mit ähnlicher Wirkstärke (0,6 nanomolar) wirksam. In einer vom Unternehmen veröffentlichten Laborstudie war Gedatolisib in Brustkrebszelllinien unabhängig vom PIK3CA- oder PTEN-Status wirksam, und die zur Hemmung des Wachstums erforderliche Konzentration war wesentlich niedriger als bei Alpelisib, Capivasertib und Everolimus. Diese Daten stammen aus Zellkulturen; sie zeigen keine Überlegenheit beim Patienten.

Auch die intravenöse Verabreichung in Intervallen ist eine bewusste Entscheidung: Da das Arzneimittel bei Mäusen nach oraler Einnahme nicht ins Blut gelangte, wurde es für die intravenöse Anwendung entwickelt. Die empfohlene Dosis beträgt 180 mg; sie wird an den Tagen 1., 8. und 15. eines Zyklus von 28 Tagen als Infusion über 30 Minuten verabreicht, die Halbwertszeit beträgt etwa 36 Stunden. Die Autoren von VIKTORIA-1 vermuten, dass dieser Unterschied zwischen etwa 3 intravenösen Dosen pro Monat und täglich oral eingenommenen Arzneimitteln die seltenere Hyperglykämie erklären könnte. Dies ist eine Hypothese und kein nachgewiesener Mechanismus.

Vom Boden der Osterinsel zur Zulassung 2026: Historischer Kontext

Die Geschichte von Gedatolisib beginnt eigentlich mit einer Bodenprobe. Eine Substanz aus einem Bakterium im Boden, der 1964-65 auf der Osterinsel (Rapa Nui) gesammelt wurde, wurde 1972 von Surendra Sehgal in den Ayerst-Laboratorien isoliert und nach dem Namen der Insel Rapamycin genannt. Das Protein, auf das Rapamycin wirkt, wurde später als "Ziel von Rapamycin bei Säugetieren", also mTOR, bezeichnet. In denselben Jahren identifizierten Lewis Cantley und Kollegen das PI3K-Enzym. Eine 2004 in der Zeitschrift Science veröffentlichte Studie zeigte, dass das PIK3CA-Gen bei vielen Krebsarten häufig mutiert ist, und rückte den Signalweg in den Mittelpunkt der Arzneimittelentwicklung.

Warum waren frühere "zweifach wirkende" Arzneimittel erfolglos?

Die Idee, PI3K und mTOR gemeinsam zu hemmen, ist nicht neu. Vor Gedatolisib wurden viele duale Inhibitoren entwickelt; keiner erhielt eine Zulassung. Das gemeinsame Problem war, dass diese oral und kontinuierlich verabreichten Arzneimittel wegen hohen Blutzuckers, Hautausschlägen und Mundentzündungen in wirksamer Dosis nicht vertragen wurden.

Auch Arzneimittel, die nur einen Knotenpunkt angreifen, hatten ihre eigenen Probleme. Bei Brustkrebs wurden Buparlisib (BELLE-2/3), das alle PI3K-Subtypen hemmt, Pictilisib und Taselisib (SANDPIPER) wegen Nebenwirkungen nicht zugelassen. Bei Blutkrebs wurden einige Indikationen von PI3K-Delta-Inhibitoren wegen negativer Signale zum Gesamtüberleben und Toxizität in den Jahren 2022-2023 zurückgezogen. Diese Vorgeschichte erfordert, die Ergebnisse von Gedatolisib sowohl mit Hoffnung als auch mit Vorsicht zu betrachten.

Was zeigte es bei Brustkrebs?

VIKTORIA-1 wurde nach Progression unter Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor und einem Aromatasehemmer bei HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs als Studie der Phase 3 durchgeführt. In der Kohorte von 392 Patienten ohne PIK3CA-Mutation wurden Gedatolisib + Palbociclib + Fulvestrant (Dreifachkombination) und Gedatolisib + Fulvestrant (Zweifachkombination) mit Fulvestrant allein verglichen. In der Kohorte von 362 Patienten mit PIK3CA-Mutation bestand der Vergleichsarm aus Alpelisib + Fulvestrant. Die Studie ist bemerkenswert, weil sie das Arzneimittel gleichzeitig in zwei unterschiedlichen biologischen Gruppen mit und ohne PIK3CA-Mutation prüfte.

Die Ergebnisse der Kohorte mit PIK3CA-Mutation wurden auf der ASCO 2026 als Kongressbeitrag vorgestellt; das Unternehmen reichte für diese Gruppe im August 2026 einen ergänzenden Antrag bei der FDA ein. Die Daten zum Gesamtüberleben sind in beiden Kohorten noch nicht ausgereift. Die Studie VIKTORIA-2, die in der Erstlinie einen Vergleich mit Ribociclib durchführt, läuft weiter. In einer Studie der Phase 1b wurden mit Gedatolisib + Palbociclib + Hormontherapie in der Erstlinie eine Ansprechrate von 85,2% und ein medianes progressionsfreies Überleben von 48,4 Monaten berichtet; dies ist eine kleine Gruppe in einer einarmigen Studie.

Nebenwirkungen: Blutzucker und Mundentzündungen

Das auffälligste Merkmal von Gedatolisib ist die seltenere Hyperglykämie, das bekannteste Problem der PI3K-Arzneimittel. In der Kohorte mit PIK3CA-Mutation wurde dies innerhalb derselben Studie direkt mit Alpelisib verglichen. Mundentzündungen (Stomatitis) sind dagegen die häufigste Nebenwirkung; die Produktinformation verlangt in den ersten 8 Wochen 4-mal täglich eine steroidhaltige Mundspülung. Diesen Ansatz wenden wir auch bei Everolimus an; die Einzelheiten erläuterten wir in unserem Artikel Everolimus und dexamethasonhaltige Mundspülung .

Die Zahlen der beiden Quellen unterscheiden sich, und es ist wichtig, beide zu kennen. Die Hyperglykämierate im Artikel (9-12%) betrifft als Nebenwirkung gemeldete Fälle. In der FDA-Produktinformation zeigt eine Labormessung dagegen bei 46-57% einen erhöhten Nüchternblutzucker, ein Anstieg des 3. Grades liegt jedoch nur bei 0,9-1,8% vor. Ähnlich beträgt die Rate arzneimittelbedingter Behandlungsabbrüche im Artikel 2,3-3,1%, während in der Produktinformation die Rate der Abbrüche wegen einer beliebigen Nebenwirkung 9-12% beträgt. Den Zusammenhang zwischen Krebs und Blutzucker behandelten wir in unseren Artikeln Krebs und Diabetes und Ernährt Zucker den Krebs? .

Gedatolisib jenseits von Brustkrebs: Bei welchen Krebsarten wurde es erprobt?

Bevor sich die Entwicklung auf Brustkrebs konzentrierte, wurde Gedatolisib in der Pfizer-Phase bei vielen Tumorarten erprobt. Alle diese Studien gehören zu Phase 1 oder Phase 2; die meisten sind klein und einarmig. Dennoch enthalten sie wichtige Hinweise darauf, bei welchen Tumoren der Signalweg auf das Arzneimittel anspricht. Was Studien der Phase 1 und Phase 2 bedeuten, erläuterten wir in unserem Artikel Klinische Forschung der Phase 1 .

Prostatakrebs: Das aktivste Programm

Das einzige aktive Entwicklungsprogramm außerhalb von Brustkrebs betrifft Prostatakrebs. Bei Prostatakrebs wirken der Androgenrezeptor-Signalweg und der PI3K-Signalweg wie zwei sich gegenseitig ausgleichende Signalachsen; die Hemmung einer Achse kann die andere aktivieren. Daher ist die Ergänzung eines Arzneimittels für den PI3K-Signalweg zur Hormontherapie ein sinnvolles Ziel. Zuvor hatte auch ein anderer dualer Inhibitor, Samotolisib, zusammen mit Enzalutamid in einer randomisierten Studie der Phase 1b/2 ein Signal gezeigt, war jedoch nicht in Phase 3 übergegangen.

In der Studie CELC-G-201 wurden zuvor mit einem Androgenrezeptorinhibitor behandelte Männer mit kastrationsresistenter Erkrankung untersucht: 38 Männer erhielten Gedatolisib (120 oder 180 mg) und Darolutamid. Im 6. Monat wurden 67% der Patienten ohne radiologische Progression beobachtet; im Arm mit niedriger Dosis betrug dieser Anteil 74%. PSA-Ansprechen und Tumorverkleinerungsraten wurden noch nicht veröffentlicht. Mundentzündungen traten bei 44,7% auf (3. Grad 2,6%); es gab keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen des 4. oder 5. Grades. Das Unternehmen teilte mit, dass höhere Dosen (240 und 300 mg) geprüft werden und dass es seine Prostatakrebsstrategie im letzten Quartal 2026 bekannt geben werde. Die allgemeine Behandlung von Prostatakrebs finden Sie in diesem Artikel .

Gebärmutter- und Eierstockkrebs

Gynäkologische Krebserkrankungen gehören zu den Tumoren, bei denen Störungen des PI3K-Signalwegs häufig vorkommen. Gedatolisib allein erreichte beim rezidivierten Endometriumkarzinom eine Ansprechrate von 16%; die Studie wurde jedoch vor dem Übergang in die zweite Stufe geschlossen, und kein Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens konnte bestätigt werden. Ein auffälligeres Signal kam vom klarzelligen Eierstockkrebs: Zusammen mit Paclitaxel und Carboplatin wurde bei 8 von 10 Patienten ein Ansprechen beobachtet. Einige dieser Patienten hatten zuvor jedoch keine Chemotherapie erhalten; daher lässt sich nicht trennen, welcher Anteil des Ansprechens auf Gedatolisib und welcher auf die Chemotherapie zurückzuführen ist. Beim Eierstockkrebs gilt der klarzellige Subtyp als vergleichsweise chemotherapieresistent, weshalb es wertvoll wäre, dieses Signal in einer randomisierten Studie zu prüfen.

Kolorektaler Krebs, Lunge und andere

Bei kolorektalem Krebs blieb die Wirksamkeit zusammen mit Irinotecan sehr begrenzt (Ansprechen 4,7%). Zusammen mit einem MEK-Inhibitor betrug das Ansprechen bei Tumoren mit KRAS- oder BRAF-Mutation 11%; die meisten ansprechenden Patienten hatten wiederum gynäkologische Krebserkrankungen. Bei beiden Patienten, die in der ersten Studie der Phase 1 ansprachen, bestand ein PTEN-Verlust. Bei Lungenkrebs (nicht kleinzellig), Blasen- und Kopf-Hals-Krebs wurden in Kombinationen mit Chemotherapie oder zielgerichteten Arzneimitteln Remissionen beobachtet, die gesonderten Ergebnisse für jede Tumorart sind jedoch begrenzt. Die Ergebnisse der Studien mit Palbociclib beim Plattenepithelkarzinom der Lunge sowie bei Pankreas- und Kopf-Hals-Krebs und der Monotherapiestudie bei akuter myeloischer Leukämie wurden nicht veröffentlicht.

Gedatolisib und CDK4/6-Inhibitoren: Können sie außerhalb von Brustkrebs zusammen eingesetzt werden?

Bei Brustkrebs erzielte Gedatolisib zusammen mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib das beste Ergebnis. Die Logik dieser Kombination ist nicht auf Brustkrebs beschränkt. Am "Kontrollpunkt", an dem die Zelle über ihre Teilung entscheidet, treffen zwei Wege zusammen: Der PI3K/mTOR-Signalweg erhöht die Produktion des Proteins Cyclin D1, das den Zellzyklus einleitet; Cyclin D1 aktiviert wiederum das Enzym CDK4/6, inaktiviert dadurch das RB-Protein und treibt die Zelle zur Teilung an. Die beiden Arzneimittel verriegeln dieselbe Tür an zwei unterschiedlichen Stellen.

Diese Logik wurde im Labor gezeigt. In einer 2014 in Cancer Cell veröffentlichten Studie wurde die Resistenz gegen einen PI3K-Inhibitor mit einer unvollständigen Hemmung von mTORC1 und dem Fortbestehen von Cyclin D1 in Verbindung gebracht; die Ergänzung eines CDK4/6-Inhibitors überwand die Resistenz. Spätere Studien zeigten, dass die frühe Anpassung an einen CDK4/6-Inhibitor durch PI3K-Inhibitoren verhindert werden kann und dass die gemeinsame Hemmung von mTORC1/2 den Zellzyklus stärker und dauerhaft stoppt. Die meisten dieser Studien wurden an Brustkrebsmodellen durchgeführt.

Gibt es klinische Ergebnisse außerhalb von Brustkrebs?

Kurze Antwort: Nein, bisher nicht. Die einzige klinische Studie, in der Gedatolisib und Palbociclib außerhalb von Brustkrebs gemeinsam geprüft wurden, ist eine am Dana-Farber Cancer Institute durchgeführte Studie der Phase 1 bei Plattenepithelkarzinom der Lunge, Pankreaskrebs, Kopf-Hals-Krebs und anderen vom PI3K-Signalweg abhängigen Tumoren (NCT03065062). Die 2017 begonnene Studie scheint laut den Registerangaben die Patientenaufnahme gestoppt zu haben (ausgesetzt zu sein); bislang wurden keine Daten zur sicheren Dosis, Ansprechrate oder zu Nebenwirkungen veröffentlicht, und der Grund für die Unterbrechung wurde nicht erläutert.

Auf Laborebene gibt es jedoch einige Hinweise:

• Kolorektaler Krebs: In einer 2023 veröffentlichten Studie zeigten Gedatolisib und Palbociclib in allen fünf kolorektalen Krebszelllinien eine synergistische Wirkung. Dies ist interessant, weil Gedatolisib bei kolorektalem Krebs in der klinischen Anwendung zusammen mit Chemotherapie nur eine sehr begrenzte Wirksamkeit gezeigt hatte.
• Mundhöhlen- und Kopf-Hals-Krebs: In Modellen des Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle wurde gezeigt, dass Tumoren mit PIK3CA-Mutation gegen Palbociclib resistent waren, das Tumorwachstum jedoch durch die Ergänzung eines ähnlichen PI3K/mTOR-Inhibitors von Pfizer kontrolliert wurde. In Tumormodellen, die aus Patienten mit HPV-negativem Kopf-Hals-Krebs gewonnen wurden, gehörten PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren zu den Arzneimitteln mit der stärksten Synergie mit Palbociclib.

Was zeigten ähnliche Kombinationen bei anderen Krebsarten?

Studien, in denen außerhalb von Brustkrebs andere Arzneimittel für den PI3K/mTOR-Signalweg als Gedatolisib mit CDK4/6-Inhibitoren erprobt wurden, liefern die nächstliegenden klinischen Hinweise. Das am häufigsten verwendete Paar ist dabei Ribociclib und der mTORC1-Inhibitor Everolimus:

Diese Tabelle vermittelt zwei Erkenntnisse. Erstens garantiert ein plausibler Mechanismus keinen klinischen Erfolg: Bei neuroendokrinen Tumoren blieb die Kombination unwirksam und unterdrückte zudem das Knochenmark deutlich. Zweitens sind Arzneimittelwechselwirkungen und der Übergang ins Gewebe wichtig: Ribociclib erhöhte den Everolimusspiegel, während Everolimus den Hirntumor nicht ausreichend erreichte. Die intravenöse Verabreichung von Gedatolisib und seine Hemmung von PI3K und mTORC2 zusätzlich zu mTORC1 könnten einen Teil dieser Probleme verändern; außerhalb von Brustkrebs gibt es jedoch bisher keine klinischen Daten, die dies zeigen.

Was unterscheidet Gedatolisib von anderen Arzneimitteln für den PI3K-Signalweg?

Der vielleicht wichtigste Unterschied von Gedatolisib ist, dass seine Wirksamkeit nicht von einer PIK3CA-Mutation abhängt. Während andere Arzneimittel für den PI3K-Signalweg bei Brustkrebs nur Patienten mit einer Veränderung dieses Signalwegs erhalten, wurde Gedatolisib für Patienten ohne Mutation zugelassen. Dies bedeutet, dass auch bei Tumoren außerhalb von Brustkrebs die Patientenauswahl möglicherweise nicht von einer genetischen Veränderung abhängen muss. Andererseits bedeutet dies, dass sich anhand eines Biomarkers nicht feststellen lässt, "wer profitieren wird"; außerhalb von Brustkrebs gibt es bisher keinen Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens. Die Wege, über die Tumoren Behandlungsresistenzen entwickeln, behandelten wir in diesem Artikel .

Häufig gestellte Fragen

Was ist Gedatolisib?

Gedatolisib (Revtorpyk) ist ein intravenös verabreichtes zielgerichtetes Krebsmedikament, das den für das Zellwachstum zuständigen PI3K/AKT/mTOR-Signalweg an drei Stellen hemmt. Die FDA hat im Juli 2026 seine Anwendung zusammen mit Fulvestrant, mit oder ohne Palbociclib, bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs ohne PIK3CA-Mutation zugelassen.

Wird Gedatolisib außerhalb von Brustkrebs eingesetzt?

Nein, derzeit ist es ausschließlich bei Brustkrebs zugelassen. Bei Prostata-, Gebärmutter- und Eierstockkrebs wurden in frühen Studienphasen vielversprechende Signale beobachtet; das am weitesten fortgeschrittene Programm läuft bei Prostatakrebs mit Darolutamid. Diese Anwendungen sollten erst dann Teil der Routinebehandlung werden, wenn sie durch randomisierte Studien der Phase 3 belegt wurden.

Erhöht Gedatolisib den Blutzucker?

Es kann ihn erhöhen, jedoch weniger als oral eingenommene PI3K-Arzneimittel. In VIKTORIA-1 lag die als Nebenwirkung berichtete Hyperglykämie zwischen 9-15%, unter Alpelisib bei 57,9%. Obwohl erhöhte Nüchternblutzuckerwerte bei Labormessungen häufiger waren, lag ein Anstieg des 3. Grades unter 2%.

Ist Gedatolisib in der Türkei verfügbar?

Wir konnten keine Informationen zu einer Zulassung in der Türkei finden. Bei nicht zugelassenen Arzneimitteln können die Genehmigung einer Anwendung außerhalb der Indikation und Verfahren zur Beschaffung aus dem Ausland in Betracht kommen; die Eignung wird anhand des Zustands des Patienten und der gesetzlichen Regelungen beurteilt.

Glossar

PI3K

Phosphoinositid 3-Kinase; eine Enzymfamilie, die das von der Zelloberfläche kommende Wachstumssignal in die Zelle weiterleitet. Zur Klasse I gehören die Subtypen Alpha, Beta, Gamma und Delta.

mTOR

Kinase, die das Zellwachstum und die Proteinproduktion reguliert; sie arbeitet in zwei Komplexen: mTORC1 und mTORC2.

PIK3CA

Gen, das den Alpha-Subtyp von PI3K kodiert; bei Brust-, Gebärmutter- und anderen Krebsarten häufig mutiert.

PTEN

Tumorsuppressorgen, das den PI3K-Signalweg bremst; sein Verlust überaktiviert den Signalweg.

Dualer Inhibitor

Arzneimittel, das zwei unterschiedliche Punkte desselben Signalwegs gemeinsam hemmt.

IC50

Die Konzentration eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um die Aktivität des Zielenzyms zu halbieren; je niedriger der Wert, desto stärker ist das Arzneimittel.

Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS)

Zeitraum, in dem die Erkrankung in der Bildgebung nicht fortschreitet; wird häufig in Studien zu Prostatakrebs verwendet.

Stomatitis

Wunden und Entzündungen im Mund; häufige Nebenwirkung von PI3K/mTOR-Arzneimitteln.