Poate gedatolisibul să meargă dincolo de cancerul mamar?
În acest articol
O jumătate de secol de căutări pe calea PI3K/mTOR și un medicament nou
Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat la 14 iulie 2026 gedatolisibul (Revtorpyk) în cancerul mamar avansat fără mutație PIK3CA, cu receptori hormonali pozitivi și HER2 negativ (informațiile FDA despre produs; studiul pe care se bazează VIKTORIA-1, Journal of Clinical Oncology 2026). Medicamentul inhibă simultan cele patru subtipuri PI3K de clasă I și cele două complexe mTOR. Există și date de fază precoce în cancerele de prostată, uterine și ovariene. Totuși, aceste date sunt încă promițătoare, fără a reprezenta dovezi.
- Un mecanism diferit: Gedatolisibul este primul inhibitor dual „PI3K (toate subtipurile de clasă I) + mTORC1/mTORC2” aprobat de FDA. Se administrează intravenos de 3 ori în 4 săptămâni. Urmărește reducerea căilor de evadare prin blocarea simultană a trei noduri ale căii, în locul unui singur punct.
- Dovezile în cancerul mamar sunt solide: În VIKTORIA-1, la pacienții fără mutație PIK3CA, supraviețuirea mediană fără progresie a crescut de la 2,0 luni cu fulvestrant la 9,3 luni cu gedatolisib + palbociclib + fulvestrant (HR 0,24). Datele de supraviețuire globală nu sunt încă mature.
- În afara cancerului mamar, datele sunt timpurii: În cancerul de prostată, supraviețuirea fără progresie radiologică la luna 6 cu darolutamidă a fost de 67%; într-o serie mică de cancer ovarian cu celule clare, rata de răspuns împreună cu chimioterapia a fost de 80%. Eficacitatea în cancerul colorectal a rămas foarte limitată. Niciunul nu este un studiu randomizat de fază 3.
- Profilul reacțiilor adverse este diferit: Glicemia crescută, cea mai problematică reacție adversă a medicamentelor PI3K orale, este mai rară cu gedatolisib; în schimb, leziunile bucale (stomatita) sunt frecvente, iar clătirea preventivă a gurii cu steroizi este obligatorie.
De ce este important acest subiect?
Calea PI3K/AKT/mTOR este una dintre principalele căi care controlează semnalele de creștere, nutriție și supraviețuire ale celulei. Se numără printre căile de semnalizare cel mai frecvent perturbate în cancer: în genele căii, mutația (PIK3CA), pierderea genei supresoare (PTEN) sau activitatea excesivă sunt frecvente în cancerele mamare, de prostată, uterine, ovariene, pulmonare și ale capului și gâtului. De aceea, medicamentele care țintesc această cale sunt dezvoltate de peste 20 de ani, dar mare parte din acest parcurs este marcată de eșecuri.
Problema are două laturi. În primul rând, când este blocat un singur nod al căii, celula reactivează semnalul printr-o altă intrare, prin bucle de feedback. În al doilea rând, această cale se află și în centrul echilibrului insulinei și glicemiei; medicamentele care o inhibă puternic ating limita de dozare din cauza hiperglicemiei severe, erupțiilor și leziunilor bucale. Gedatolisibul încearcă un răspuns diferit la aceste două probleme: blocarea simultană a căii în trei puncte și administrarea intravenoasă, intermitentă a medicamentului.
Am discutat rolul său în cancerul mamar în articolul nostru Inhibitorii PI3K în 2026 , iar imaginea generală a tratamentului cancerului mamar în articolul nostru Ce s-a schimbat din 2020 . Acest articol are un alt obiectiv: de unde provine gedatolisibul, de ce este diferit și ce a demonstrat în afara cancerului mamar?
Ce este gedatolisibul și cum acționează?
Gedatolisibul este un medicament țintit administrat intravenos, care inhibă în trei puncte calea PI3K/AKT/mTOR ce controlează creșterea celulară. Inhibă împreună cele patru subtipuri de clasă I ale enzimei PI3K (alfa, beta, gama, delta) și cele două complexe mTOR (mTORC1 și mTORC2). În iulie 2026, FDA a aprobat, în cancerul mamar avansat HR+/HER2- fără mutație PIK3CA, utilizarea sa împreună cu fulvestrant, cu palbociclib sau fără palbociclib.
Figura 1 · Calea PI3K/AKT/mTOR și punctele de acțiune ale medicamentelor
Schemă simplificată; săgețile arată fluxul semnalului, iar casetele cu linie întreruptă indică căile de evadare reactivate prin feedback.
Datele de laborator arată potența medicamentului. În studiul din 2010 care a descris pentru prima dată medicamentul, gedatolisibul a inhibat PI3Kα la 0,4 nanomolar și mTOR la 1,6 nanomolar; a avut o potență similară (0,6 nanomolar) și împotriva formelor mutante PI3Kα H1047R și E545K, frecvente în cancerul mamar. Într-un studiu de laborator publicat de companie, gedatolisibul a fost eficient în liniile celulare de cancer mamar independent de statusul PIK3CA sau PTEN, iar concentrația necesară pentru inhibarea creșterii a fost mult mai mică decât pentru alpelisib, capivasertib și everolimus. Aceste date provin din culturi celulare; nu demonstrează superioritate la pacient.
| Țintă | Gedatolisib IC50 (nanomolar) | Ce înseamnă? |
|---|---|---|
| PI3Kα | 0,4 | Subtipul cel mai frecvent mutat în cancerul mamar, uterin și alte cancere |
| Mutanți PI3Kα (H1047R, E545K) | 0,6 | Efect similar asupra enzimei cu și fără mutație |
| PI3Kβ | 6 | Subtip considerat important în tumorile cu pierdere PTEN, de exemplu de prostată |
| PI3Kγ și PI3Kδ | 5-8 | Subtipuri predominante în celulele imunitare |
| mTOR | 1,6 | Influențează împreună mTORC1 și mTORC2 |
Administrarea intravenoasă și intermitentă este și ea o alegere deliberată: medicamentul a fost dezvoltat pentru administrare intravenoasă deoarece, administrat oral la șoareci, nu ajungea în sânge. Doza recomandată este de 180 mg; se administrează prin perfuzie de 30 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale ciclului de 28 de zile, iar timpul de înjumătățire este de aproximativ 36 de ore. Autorii VIKTORIA-1 sugerează că această diferență dintre aproximativ 3 doze intravenoase pe lună și medicamentele administrate zilnic pe cale orală ar putea explica frecvența mai redusă a hiperglicemiei. Aceasta este o ipoteză, nu un mecanism dovedit.
De la solul Insulei Paștelui la aprobarea din 2026: context istoric
Povestea gedatolisibului începe, de fapt, cu o probă de sol. Substanța obținută dintr-o bacterie din solul colectat în 1964-65 de pe Insula Paștelui (Rapa Nui) a fost izolată în 1972 de Surendra Sehgal în laboratoarele Ayerst și a fost numită rapamicină, după numele insulei. Proteina țintită de rapamicină a fost numită ulterior „ținta rapamicinei la mamifere”, adică mTOR. În aceiași ani, Lewis Cantley și colaboratorii săi au identificat enzima PI3K. Un studiu publicat în Science în 2004 a arătat că gena PIK3CA este frecvent mutată în numeroase cancere și a adus această cale în centrul dezvoltării medicamentelor.
De ce nu au reușit medicamentele anterioare cu „acțiune duală”?
Ideea inhibării simultane a PI3K și mTOR nu este nouă. Înainte de gedatolisib au fost dezvoltați numeroși inhibitori duali; niciunul nu a primit aprobare. Problema comună a fost că aceste medicamente administrate oral și continuu nu puteau fi tolerate la doza eficientă din cauza glicemiei crescute, erupțiilor și leziunilor bucale.
| Medicament | Administrare | Ce s-a întâmplat? |
|---|---|---|
| Dactolisib (BEZ235) | Oral, continuu | Nu a atins obiectivul în tumora neuroendocrină pancreatică rezistentă la everolimus; reacții adverse de gradele 3-4 la 40-73%, autorii au spus „slab tolerat” |
| Apitolisib (GDC-0980) | Oral, continuu | Rezultat mai slab în cancerul renal decât cu everolimus, care inhibă numai mTORC1: supraviețuire fără progresie 3,7 față de 6,1 luni (HR 2,04); hiperglicemie de grad înalt 40% față de 7% |
| PF-04691502 (Pfizer) | Oral | Brațul a fost închis în studiul pentru cancer uterin din cauza inflamației pulmonare |
| Voxtalisib (XL765) | Oral | Răspunsul a fost de 41% în limfomul folicular, dar a rămas redus în alte limfoame; dezvoltarea nu a avansat |
| Samotolisib (LY3023414) | Oral | În cancerul de prostată, împreună cu enzalutamida, a prelungit supraviețuirea fără progresie radiologică de la 5,5 la 10,2 luni (fază 1b/2), dar nu a trecut în fază 3 |
| Gedatolisib | Intravenos, de 3 ori în 4 săptămâni | Succes în fază 3 randomizată în cancerul mamar și aprobare FDA (2026) |
Și medicamentele care țintesc un singur nod au avut propriile probleme. În cancerul mamar, buparlisibul (BELLE-2/3), pictilisibul și taselisibul (SANDPIPER), care inhibă toate subtipurile PI3K, nu au fost aprobate din cauza reacțiilor adverse. În cancerele hematologice, unele indicații ale inhibitorilor PI3K delta au fost retrase în 2022-2023 din cauza semnalelor nefavorabile privind supraviețuirea globală și a toxicității. Acest istoric impune examinarea rezultatelor gedatolisibului atât cu speranță, cât și cu atenție.
Figura 2 · Abordarea orală continuă și cea intravenoasă intermitentă
Ipoteza principală care explică diferența gedatolisibului; caseta cu linie întreruptă arată un mecanism nedovedit.
Ce a demonstrat în cancerul mamar?
VIKTORIA-1 este un studiu realizat după progresia sub tratament cu inhibitor CDK4/6 și inhibitor de aromatază, în cancerul mamar avansat HR+/HER2- , de fază 3. În cohorta de 392 de pacienți fără mutație PIK3CA, gedatolisib + palbociclib + fulvestrant (triplet) și gedatolisib + fulvestrant (dublet) au fost comparate cu fulvestrantul singur. În cohorta de 362 de pacienți cu mutație PIK3CA, brațul comparator a fost alpelisib + fulvestrant. Studiul este remarcabil deoarece testează împreună medicamentul în două grupuri biologice diferite, cu și fără mutație PIK3CA.
VIKTORIA-1: supraviețuire mediană fără progresie
Luni. Barele colorate reprezintă brațele cu gedatolisib, iar bara gri brațul de control al aceleiași cohorte.
Fiecare cohortă reprezintă o comparație directă în interiorul său (HR 0,24 și 0,33 în grupul de tip sălbatic; 0,50 și 0,51 în grupul mutant). Cele două cohorte nu trebuie comparate între ele: brațele de control sunt diferite. Datele cohortei mutante provin dintr-o comunicare la congres.
| VIKTORIA-1 | Triplet (gedatolisib + palbociclib + fulvestrant) | Dublet (gedatolisib + fulvestrant) | Control |
|---|---|---|---|
| PIK3CA de tip sălbatic: PFS mediană | 9,3 luni (HR 0,24) | 7,4 luni (HR 0,33) | Fulvestrant: 2,0 luni |
| PIK3CA de tip sălbatic: răspuns obiectiv | %31,5 | %28,3 | %1,0 |
| PIK3CA de tip sălbatic: durata răspunsului | 17,5 luni | 12,0 luni | - |
| PIK3CA de tip sălbatic: analiză intermediară a supraviețuirii globale | HR 0,69 (nesemnificativ) | HR 0,74 (nesemnificativ) | - |
| PIK3CA mutant: PFS mediană | 11,1 luni (HR 0,50) | 11,3 luni (HR 0,51) | Alpelisib + fulvestrant: 5,6 luni |
| PIK3CA mutant: răspuns obiectiv | %48,9 | %35,7 | %26,0 |
Rezultatele cohortei PIK3CA mutante au fost prezentate ca o comunicare la congres la ASCO 2026; compania a depus o cerere suplimentară la FDA pentru acest grup în august 2026. Datele de supraviețuire globală nu sunt încă mature în niciuna dintre cohorte. Studiul VIKTORIA-2, care compară cu ribociclibul în prima linie, este în desfășurare. În studiul de fază 1b, cu gedatolisib + palbociclib + tratament hormonal în prima linie, rata de răspuns raportată a fost de 85,2%, iar supraviețuirea mediană fără progresie de 48,4 luni; este un grup mic și cu un singur braț.
Reacții adverse: glicemia și leziunile bucale
Cel mai remarcabil aspect al gedatolisibului este frecvența mai redusă a hiperglicemiei, cea mai cunoscută problemă a medicamentelor PI3K. În cohorta PIK3CA mutantă, aceasta a fost comparată direct cu alpelisibul în același studiu. Leziunile bucale (stomatita) sunt însă cea mai frecventă reacție adversă; informațiile despre produs impun clătirea gurii cu steroizi de 4 ori pe zi în primele 8 săptămâni. Folosim această abordare și cu everolimus; am descris detaliile în articolul nostru Everolimus și clătirea gurii cu dexametazonă .
Hiperglicemie: gedatolisib și alte medicamente ale căii PI3K
Procente. Rândurile de sus reprezintă comparații directe în același studiu; cele de jos, hiperglicemie de grad 3 sau mai mare din studii diferite, comparată indirect.
Barele roșii reprezintă medicamente orale pentru care au fost raportate rate ridicate de hiperglicemie; datele pentru apitolisib au fost raportate ca „grad înalt”. În informațiile FDA despre produs, creșterea glicemiei à jeun măsurată în laborator cu gedatolisib este de 46-57%, dar creșterea de grad 3 este de 0,9-1,8%. Comparația între studii diferite este indirectă; grupurile de pacienți, tratamentele anterioare și medicamentele combinate diferă.
Leziuni bucale (stomatită) și întreruperea tratamentului
Procente. Bara colorată reprezintă brațul cu medicament, iar bara gri brațul de control al aceluiași studiu.
Stomatita este frecventă cu gedatolisib; informațiile despre produs impun clătirea gurii cu steroizi de 4 ori pe zi în primele 8 săptămâni. În studiul de fază 1b, când clătirea nu era standard, stomatita a fost de 89%, iar cea de grad 3 de 27%. În informațiile despre produs, întreruperea din cauza oricărei reacții adverse în dublet este de 9%. Comparația între studii diferite este indirectă; grupurile de pacienți, tratamentele anterioare și medicamentele combinate diferă.
Cifrele celor două surse sunt diferite și este important să fie cunoscute ambele. Rata hiperglicemiei din articol (9-12%) reprezintă cazurile raportate ca reacții adverse. În informațiile FDA despre produs, creșterea glicemiei à jeun măsurată în laborator apare în proporție de 46-57%, dar creșterea de grad 3 este de numai 0,9-1,8%. Similar, rata întreruperii tratamentului asociate medicamentului este de 2,3-3,1% în articol, în timp ce în informațiile despre produs întreruperea din cauza oricărei reacții adverse este de 9-12%. Am discutat relația dintre cancer și glicemie în articolele noastre Cancer și diabet și Zahărul hrănește cancerul? .
Gedatolisib dincolo de cancerul mamar: în ce cancere a fost testat?
Înainte de a se concentra pe cancerul mamar, gedatolisibul a fost testat în multe tipuri de tumori în perioada Pfizer. Toate aceste studii sunt de fază 1 sau fază 2; majoritatea sunt mici și cu un singur braț. Totuși, conțin indicii importante despre tumorile în care calea răspunde la medicament. Am explicat semnificația studiilor de fază 1 și fază 2 în articolul nostru Studiul clinic de fază 1 .
| Studiu | Pacienți | Tratament | Rezultat principal |
|---|---|---|---|
| Prima fază 1 la oameni (Shapiro, 2015) | 77 de pacienți, diverse tumori solide | Gedatolisib singur | 2 răspunsuri parțiale (2,6%): cancer pulmonar și tumoră ovariană cu celule granuloase, ambele cu pierdere PTEN; 35% boală stabilă |
| CELC-G-201 (fază 1b/2, 2025) | 38 de bărbați, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, tratați anterior cu inhibitor al receptorului androgenic | Gedatolisib + darolutamidă | Supraviețuire fără progresie radiologică la luna 6 de 67,1%; mediană 9,1 luni |
| Cancer uterin, fază 2 randomizată (del Campo, 2016) | Cancer endometrial recidivat, 38 de pacienți evaluabili | Gedatolisib singur | Răspuns 16% (1 răspuns complet); supraviețuire mediană fără progresie de aproximativ 3,6 luni; doza a fost redusă la 60% dintre pacienți |
| Fază 1b (Colombo, 2021) | 17 pacienți; 10 cu cancer ovarian cu celule clare | Gedatolisib + paclitaxel + carboplatină | Răspuns global 65%; în cancerul ovarian cu celule clare 80% (8/10, 3 răspunsuri complete) |
| Fază 1 (Wainberg, 2017), brațul C | 44 de pacienți, 93% cu cancer colorectal | Gedatolisib + irinotecan | Răspuns 4,7%; supraviețuire mediană fără progresie 2,8 luni |
| Fază 1 (Wainberg, 2017), brațul D | 37 de pacienți, tumori cu mutații KRAS/BRAF | Gedatolisib + inhibitor MEK (PD-0325901) | Răspuns 11,1% (3 dintre respondenți cu cancer ovarian, 1 cu cancer uterin) |
| Fază 1b (Curigliano, 2022) | 110 pacienți; prostată, plămân, vezică urinară, cap și gât, esofag, sân | Gedatolisib + docetaxel, cisplatină sau dacomitinib | Răspuns de 25%, 30% și, respectiv, 19%; în brațul cu cisplatină, o parte dintre răspunsuri au fost în cancerul pulmonar și al vezicii urinare |
| Dana-Farber, fază 1 (NCT03065062) | Cancere pulmonare cu celule scuamoase, pancreatice, ale capului și gâtului | Gedatolisib + palbociclib | Rezultatele nu au fost publicate |
| LAM-PIK (NCT02438761) | Leucemie mieloidă acută | Gedatolisib | Rezultatele nu au fost publicate |
Rate de răspuns în afara cancerului mamar
Rata de răspuns obiectiv (procente). Bara colorată reprezintă gedatolisibul singur, bara închisă combinațiile; bara gri cancerul mamar, pentru comparație.
În combinații nu se poate separa proporția răspunsului datorată gedatolisibului; în seria de cancer ovarian cu celule clare, o parte dintre pacienți nu primiseră anterior chimioterapie. Numerele de pacienți sunt mici; intervalele de încredere sunt foarte largi. Comparația între studii diferite este indirectă; grupurile de pacienți, tratamentele anterioare și medicamentele combinate diferă.
Cancerul de prostată: programul cel mai activ
Singurul program de dezvoltare activ din afara cancerului mamar este în cancerul de prostată. În cancerul de prostată, calea receptorului androgenic și calea PI3K funcționează ca două căi de semnalizare care se echilibrează reciproc; inhibarea uneia o poate activa pe cealaltă. Prin urmare, adăugarea unui medicament al căii PI3K la tratamentul hormonal este un obiectiv logic. Anterior, un alt inhibitor dual, samotolisibul, demonstrase și el un semnal împreună cu enzalutamida într-un studiu randomizat de fază 1b/2, dar nu trecuse în fază 3.
În studiul CELC-G-201, la pacienți care primiseră anterior un inhibitor al receptorului androgenic și aveau boală rezistentă la castrare , un grup de 38 de bărbați a primit gedatolisib (120 sau 180 mg) și darolutamidă. La luna 6, 67% dintre pacienți erau urmăriți fără progresie radiologică; în brațul cu doză mică, proporția era de 74%. Răspunsul PSA și ratele de micșorare a tumorii nu au fost încă publicate. Leziunile bucale au apărut în proporție de 44,7% (grad 3, 2,6%); nu au existat reacții adverse asociate medicamentului de grad 4 sau 5. Compania a raportat că sunt testate doze mai mari (240 și 300 mg) și că va anunța strategia pentru cancerul de prostată în ultimul trimestru din 2026. Tratamentul general al cancerului de prostată îl puteți găsi în acest articol al nostru .
Cancer de prostată: inhibitor dual PI3K/mTOR + medicament pentru receptorul androgenic
Supraviețuire mediană fără progresie radiologică (luni).
CELC-G-201 nu are un braț de control; proporția fără progresie la luna 6 este de 67,1% (74,0% cu 120 mg, 60,6% cu 180 mg). Studiul samotolisibului este un studiu randomizat de fază 1b/2, realizat la pacienți după abirateronă, și nu a trecut în fază 3. Comparația între studii diferite este indirectă; grupurile de pacienți, tratamentele anterioare și medicamentele combinate diferă.
Cancerele uterine și ovariene
Cancerele feminine se numără printre tumorile în care perturbările căii PI3K sunt frecvente. Gedatolisibul singur a atins o rată de răspuns de 16% în cancerul endometrial recidivat; totuși, studiul a fost închis înainte de a trece în a doua etapă și nu a fost validat un biomarker care să prezică răspunsul. Semnalul mai pronunțat a venit din cancerul ovarian cu celule clare: împreună cu paclitaxel și carboplatină s-a observat răspuns la 8 dintre cei 10 pacienți. Totuși, o parte dintre acești pacienți nu primiseră anterior chimioterapie; de aceea, nu se poate separa proporția răspunsurilor datorată gedatolisibului de cea datorată chimioterapiei. În cancerul ovarian , deoarece subtipul cu celule clare este cunoscut ca relativ rezistent la chimioterapie, ar fi valoros ca acest semnal să fie testat într-un studiu randomizat.
Cancerul colorectal, pulmonar și altele
În cancerul colorectal, eficacitatea împreună cu irinotecanul a rămas foarte limitată (răspuns 4,7%). În tumorile cu mutație KRAS sau BRAF, răspunsul împreună cu un inhibitor MEK a fost de 11%; majoritatea respondenților aveau din nou cancere feminine. Ambii pacienți care au răspuns în primul studiu de fază 1 aveau pierdere PTEN. În cancerul pulmonar (fără celule mici), al vezicii urinare și al capului și gâtului au fost observate răspunsuri în combinații cu chimioterapie sau medicamente țintite, dar rezultatele separate pentru fiecare tumoră sunt limitate. Rezultatele studiilor cu palbociclib în cancerele pulmonare cu celule scuamoase, pancreatice și ale capului și gâtului și cu medicamentul singur în leucemia mieloidă acută nu au fost publicate.
Figura 3 · Harta dovezilor pentru gedatolisib în afara cancerului mamar
Ordonată după nivelul dovezilor; nu există aprobare pentru nicio indicație în afara cancerului mamar.
Gedatolisib și inhibitorii CDK4/6: pot fi utilizați împreună în afara cancerului mamar?
În cancerul mamar, gedatolisibul a dat cel mai bun rezultat împreună cu inhibitorul CDK4/6 palbociclib. Logica acestei combinații nu este specifică numai cancerului mamar. La „punctul de control” care decide diviziunea celulei se unesc două căi: calea PI3K/mTOR crește producția proteinei ciclină D1, care inițiază ciclul celular; ciclina D1 activează enzima CDK4/6, inactivând proteina RB și împingând celula spre diviziune. Cele două medicamente blochează aceeași poartă din două locuri diferite.
Figura 4 · De ce împreună inhibitorii PI3K/mTOR și CDK4/6?
Schemă simplificată bazată pe studii de laborator; casetele cu linie întreruptă arată căile de rezistență.
Această logică a fost demonstrată în laborator. Într-un studiu publicat în Cancer Cell în 2014, rezistența la inhibitorul PI3K a fost asociată cu inhibarea incompletă a mTORC1 și persistența ciclinei D1; adăugarea inhibitorului CDK4/6 a depășit rezistența. Studiile ulterioare au arătat că adaptarea timpurie la inhibitorul CDK4/6 poate fi împiedicată cu inhibitori PI3K și că inhibarea simultană a mTORC1/2 oprește ciclul celular mai profund și durabil. Majoritatea acestor studii au fost efectuate în modele de cancer mamar.
Există rezultate clinice în afara cancerului mamar?
Răspuns scurt: Nu, încă nu. Singurul studiu clinic în care gedatolisibul și palbociclibul sunt testate împreună în afara cancerului mamar este un studiu de fază 1 la Institutul de Cancer Dana-Farber, în cancer pulmonar cu celule scuamoase, cancer pancreatic, cancer al capului și gâtului și alte tumori dependente de calea PI3K (NCT03065062). Studiul început în 2017 pare, conform înregistrărilor, să fi oprit înrolarea pacienților, fiind suspendat; până în prezent nu au fost publicate date privind doza sigură, rata de răspuns sau reacțiile adverse și nu a fost explicat motivul opririi.
La nivel de laborator există însă unele indicii:
- Cancer colorectal: Într-un studiu publicat în 2023, gedatolisibul și palbociclibul au demonstrat un efect sinergic în toate cele cinci linii celulare de cancer colorectal. Acest lucru este interesant deoarece, în clinică, gedatolisibul împreună cu chimioterapia demonstrase o eficacitate foarte limitată în cancerul colorectal.
- Cancere ale cavității bucale și ale capului și gâtului: În modelele de cancer cu celule scuamoase al cavității bucale s-a arătat că tumorile cu mutație PIK3CA sunt rezistente la palbociclib, iar la adăugarea unui inhibitor PI3K/mTOR similar de la Pfizer creșterea tumorală a fost controlată. În modelele tumorale obținute de la pacienți cu cancer al capului și gâtului HPV-negativ, inhibitorii PI3K/AKT/mTOR s-au numărat printre medicamentele cu cea mai puternică sinergie cu palbociclibul.
Ce au demonstrat combinațiile similare în alte cancere?
Studiile în care inhibitorii CDK4/6 au fost testați în afara cancerului mamar împreună cu medicamente ale căii PI3K/mTOR diferite de gedatolisib oferă cel mai apropiat indiciu clinic. Perechea utilizată cel mai frecvent în acestea este ribociclibul și inhibitorul mTORC1 everolimus:
| Cancer | Studiu | Rezultat | Notă |
|---|---|---|---|
| Tumori neuroendocrine de origine gastrointestinală și pancreatică | Ribociclib + everolimus, fază 2, 21 de pacienți | Nu s-a observat nicio micșorare tumorală; 62% boală stabilă; supraviețuire mediană fără progresie 7,7 luni | Scăderea valorilor sanguine de grad 2 sau mai mare la 92% dintre primii 12 pacienți; studiul a fost oprit din cauza eficacității insuficiente |
| Liposarcom dediferențiat | Ribociclib + everolimus, fază 2 | Proporție fără progresie la săptămâna 16 de 33,3%, obiectiv atins; 2 răspunsuri parțiale; mediană 15,4 săptămâni | Obiectivul nu a fost atins în brațul cu leiomiosarcom (29,2%) |
| Gliom pontin difuz și gliom de grad înalt la copii | Ribociclib + everolimus după radioterapie, fază 1, 19 pacienți | Supraviețuire globală mediană de 13,9 luni în gliomul pontin difuz | Fără braț de control; ribociclibul a crescut nivelul everolimusului de aproximativ 1,9 ori |
| Gliom de grad înalt recidivat la adulți | Ribociclib + everolimus preoperator, fază 0/1, 24 de pacienți | Ribociclibul a pătruns în tumoră; everolimusul nu a atins un nivel măsurabil în țesutul tumoral | Niciun pacient nu a continuat tratamentul de fază 1 |
| Cancer uterin de tip endometrioid | Letrozol + everolimus ± ribociclib, fază 2 randomizată, 90 de pacienți | Rezultatele au fost publicate ca rezumat în 2025; nu am putut accesa cifrele | Unul dintre puținele studii care testează randomizat această abordare în afara cancerului mamar |
Acest tabel oferă două lecții. În primul rând, logica mecanismului nu garantează succesul clinic: în tumorile neuroendocrine, combinația a fost atât ineficientă, cât și puternic supresoare a măduvei osoase. În al doilea rând, interacțiunile medicamentoase și pătrunderea în țesut sunt importante: ribociclibul a crescut nivelul everolimusului, iar everolimusul nu a ajuns suficient în tumora cerebrală. Administrarea intravenoasă a gedatolisibului și inhibarea PI3K și mTORC2 în plus față de mTORC1 pot schimba o parte dintre aceste probleme; totuși, în afara cancerului mamar nu există încă date clinice care să demonstreze acest lucru.
- În prezent: Nu există date clinice care să susțină utilizarea combinației gedatolisib și palbociclib în afara cancerului mamar; această combinație trebuie luată în considerare numai în cadrul unui studiu clinic.
- Candidații cei mai logici: Conform datelor de laborator, tumorile cu celule scuamoase cu modificări ale căii PI3K (cap și gât, plămân) și cancerul uterin.
- Aspecte de urmărit: Scăderea valorilor sanguine, leziunile bucale și interacțiunile medicamentoase necesită stabilirea atentă a dozei celor două medicamente administrate împreună.
Ce diferențiază gedatolisibul de alte medicamente ale căii PI3K?
| Medicament | Țintă | Administrare | Utilizare aprobată | Reacție adversă predominantă |
|---|---|---|---|---|
| Everolimus | mTORC1 | Oral, zilnic | Tumori mamare, renale, neuroendocrine | Leziuni bucale, inflamație pulmonară |
| Alpelisib | PI3Kα | Oral, zilnic | Cancer mamar HR+ cu PIK3CA mutant | Hiperglicemie, erupție |
| Inavolisib | PI3Kα mutant (selectiv) | Oral, zilnic | Cancer mamar HR+ cu PIK3CA mutant | Hiperglicemie, leziuni bucale |
| Capivasertib | AKT1-3 | Oral, 4 zile pe săptămână | Cancer mamar HR+ cu modificare PIK3CA/AKT1/PTEN | Diaree, erupție |
| Gedatolisib | Toate PI3K de clasă I + mTORC1 + mTORC2 | Intravenos, de 3 ori în 4 săptămâni | Cancer mamar HR+ fără mutație PIK3CA | Leziuni bucale, erupție |
Poate cea mai importantă diferență a gedatolisibului este faptul că eficacitatea nu depinde de mutația PIK3CA. În timp ce alte medicamente ale căii PI3K sunt administrate în cancerul mamar numai pacienților cu modificări ale acestei căi, gedatolisibul a primit aprobare la pacienții fără mutație. Aceasta înseamnă că și în tumorile din afara cancerului mamar selecția pacienților ar putea să nu rămână dependentă de o modificare genetică. Pe de altă parte, înseamnă că nu putem ști printr-un biomarker „cine va beneficia”; în afara cancerului mamar nu există încă un biomarker care să prezică răspunsul. Am discutat căile prin care tumorile dezvoltă rezistență la tratament în acest articol al nostru .
- Autorizare: Nu am putut accesa informații privind o autorizație în Turcia sau o cerere la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru gedatolisib. Compania precizează că „intenționează” să depună cereri în alte țări.
- Acces: Medicamentul a fost lansat pe piața SUA la sfârșitul lunii septembrie 2026. Accesul la medicamente neautorizate în Turcia poate fi posibil prin aprobarea utilizării în afara indicației și procedurile de procurare a medicamentelor din străinătate; am descris această cale în articolul nostru Medicamente anticanceroase neautorizate . Eligibilitatea este evaluată separat pentru fiecare pacient.
- Studii clinice: VIKTORIA-1 nu a inclus centre din Turcia; nu am putut confirma dacă VIKTORIA-2 include un centru turc. Nici pentru studiile din afara cancerului mamar nu am putut accesa informații privind un studiu deschis în Turcia. Participarea la studii clinice poate fi o cale de acces la medicamente noi.
Întrebări frecvente
- Ce este gedatolisibul?
- Gedatolisibul (Revtorpyk) este un medicament anticanceros țintit, administrat intravenos, care inhibă în trei puncte calea PI3K/AKT/mTOR ce controlează creșterea celulară. În iulie 2026, FDA a aprobat utilizarea sa cu fulvestrant, cu sau fără palbociclib, în cancerul mamar avansat fără mutație PIK3CA, cu receptori hormonali pozitivi și HER2 negativ.
- Gedatolisibul este utilizat în afara cancerului mamar?
- Nu, în prezent este aprobat numai în cancerul mamar. În cancerele de prostată, uterine și ovariene au fost observate semnale promițătoare în studii de fază precoce; programul cel mai avansat continuă în cancerul de prostată cu darolutamidă. Aceste utilizări nu trebuie incluse în tratamentul de rutină înainte de a fi dovedite prin studii randomizate de fază 3.
- Gedatolisibul crește glicemia?
- O poate crește, dar mai puțin decât medicamentele PI3K orale. În VIKTORIA-1, hiperglicemia raportată ca reacție adversă a fost între 9-15%, față de 57,9% cu alpelisib. Deși creșterea glicemiei à jeun este mai frecventă la măsurătorile de laborator, creșterea de grad 3 a fost sub 2%.
- Gedatolisibul este disponibil în Turcia?
- Nu am putut accesa informații privind autorizarea în Turcia. Pentru medicamentele neautorizate pot fi luate în considerare aprobarea utilizării în afara indicației și procedurile de procurare a medicamentelor din străinătate; eligibilitatea este evaluată în funcție de situația pacientului și de legislație.
Glosar
- PI3K
- Fosfoinozitid 3-kinază; familie de enzime care transmite în interiorul celulei semnalul de creștere venit de la suprafața acesteia. Clasa I include subtipurile alfa, beta, gama și delta.
- mTOR
- Kinază care reglează creșterea celulară și producția de proteine; funcționează în două complexe: mTORC1 și mTORC2.
- PIK3CA
- Gena care codifică subtipul alfa al PI3K; este frecvent mutată în cancerul mamar, uterin și alte cancere.
- PTEN
- Genă supresoare tumorală care frânează calea PI3K; pierderea sa activează excesiv calea.
- Inhibitor dual
- Medicament care inhibă împreună două puncte diferite ale aceleiași căi.
- IC50
- Concentrația unui medicament necesară pentru a reduce la jumătate activitatea enzimei țintă; cu cât valoarea este mai mică, cu atât medicamentul este mai potent.
- Supraviețuire fără progresie radiologică (rPFS)
- Perioada în care boala nu progresează imagistic; utilizată frecvent în studiile privind cancerul de prostată.
- Stomatită
- Leziuni și inflamație în interiorul gurii; reacție adversă frecventă a medicamentelor PI3K/mTOR.
Comentariul Academiei DROZDOGAN
Gedatolisibul reprezintă punctul în care, pentru prima dată în peste 20 de ani de căutări PI3K/mTOR, un medicament cu „acțiune duală” a avut succes. Totuși, succesul din cancerul mamar este o întrebare pentru celelalte cancere, nu o promisiune.
⚡ De ce este important
Inhibitorii duali anteriori eșuaseră din cauza reacțiilor adverse intolerabile. Gedatolisibul a arătat că o inhibare mai cuprinzătoare a căii ar putea fi posibilă prin administrare intravenoasă intermitentă. Faptul că eficacitatea nu depinde de mutația PIK3CA crește potențialul de extindere a utilizării.
✅ Puncte forte
Eficacitate consecventă în două cohorte randomizate distincte în cancerul mamar; superioritate față de un medicament activ (alpelisib) în grupul PIK3CA mutant și mai puțină hiperglicemie în comparația directă. Un program bine tolerat în cancerul de prostată, cu escaladarea dozei în desfășurare.
⚠️ Limitări
Toate datele din afara cancerului mamar provin din studii mici de fază 1-2, majoritatea cu un singur braț; unele au fost încheiate precoce în perioada Pfizer. În studiile de combinație, contribuția gedatolisibului nu poate fi separată. Nici în cancerul mamar beneficiul de supraviețuire globală nu a fost încă demonstrat, iar brațul de control din VIKTORIA-1, fulvestrant singur, poate fi criticat ca o comparație slabă după standardele actuale. O parte importantă a datelor de laborator este susținută de companie.
🩺 În practică
În prezent, rolul gedatolisibului este în cancerul mamar HR+/HER2- fără mutație PIK3CA, care a progresat după un inhibitor CDK4/6. Utilizarea sa în alte cancere trebuie luată în considerare numai în cadrul studiilor clinice. La începerea tratamentului trebuie planificate clătirea preventivă cu steroizi și monitorizarea glicemiei și erupțiilor.
❓ Întrebări deschise
Va exista un beneficiu de supraviețuire globală? Este superior ribociclibului în prima linie (VIKTORIA-2)? Ce doză și ce grup de pacienți în cancerul de prostată? Poate fi confirmat semnalul din cancerul ovarian cu celule clare într-un studiu randomizat? Și va putea fi identificat un biomarker care să prezică răspunsul?
Concluzie: Gedatolisibul este un medicament diferit prin mecanism și mod de administrare, care întrerupe un lung șir de eșecuri pe calea PI3K/mTOR. Dovezile în cancerul mamar sunt solide; semnalele din cancerele de prostată, uterine și ovariene sunt încă la nivel de ipoteză și așteaptă să fie testate prin studii randomizate.
- Acest articol a fost pregătit în octombrie 2026.
- Datele cohortei PIK3CA mutante din VIKTORIA-1 se bazează pe comunicarea la congresul ASCO 2026; articolul complet evaluat de experți nu a fost încă publicat. Datele CELC-G-201 se bazează pe posterul ESMO 2025 și declarațiile companiei.
- Comparațiile de laborator și unele articole clinice au fost publicate sau susținute de companie (Celcuity). Termenul „primul” aparține companiei, nu FDA; în articol a fost utilizat în forma care poate fi verificată: „prima aprobare FDA ca inhibitor dual al tuturor PI3K de clasă I + mTORC1/2”.
- Comparațiile între studii diferite din grafice sunt indirecte; grupurile de pacienți, tratamentele anterioare și medicamentele combinate diferă.
- Statusul singurului studiu clinic cu gedatolisib + palbociclib în afara cancerului mamar (NCT03065062) a fost preluat dintr-un site secundar de înregistrare; nu a putut fi confirmat direct prin ClinicalTrials.gov. Rezultatele numerice ale studiului ribociclib + everolimus + letrozol în cancerul uterin nu au putut fi accesate.
- Nu au putut fi accesate ratele detaliate de răspuns pe tip de tumoră din studiul Curigliano 2022 sau rezultatele studiilor NCT03065062 și LAM-PIK.
- Schemele au fost derivate din afirmațiile confirmate din text; nu conțin date noi. Comentariul Academiei ne aparține.
Surse
- FDA. Informații despre produsul REVTORPYK (gedatolisib), iulie 2026. accessdata.fda.gov
- Hurvitz SA, et al. VIKTORIA-1: gedatolisib plus fulvestrant with or without palbociclib in HR+/HER2-, PIK3CA wild-type advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2026. doi:10.1200/JCO-25-02643
- VIKTORIA-1, cohorta PIK3CA mutantă, ASCO 2026 (LBA1008). doi:10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA1008
- The ASCO Post. Gedatolisib-based regimens in HR-positive, HER2-negative, PIK3CA wild-type advanced breast cancer (martie 2026). ascopost.com
- Celcuity. FDA approval of REVTORPYK (gedatolisib), comunicat de presă. biospace.com
- Cerere suplimentară către FDA pentru boala PIK3CA mutantă (sNDA). onclive.com
- Designul studiului VIKTORIA-2. targetedonc.com
- Layman RM, et al. Gedatolisib plus palbociclib and endocrine therapy in HR+/HER2- advanced breast cancer: phase 1b. Lancet Oncol. 2024;25:474-487. doi:10.1016/S1470-2045(24)00034-2
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
