Может ли гедатолисиб выйти за пределы рака молочной железы?
В этой статье
Полвека поисков в пути PI3K/mTOR и новый препарат
Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) одобрило 14 июля 2026 гедатолисиб (Revtorpyk) при распространенном гормонорецептор-положительном, HER2-негативном раке молочной железы без мутации PIK3CA (информация FDA о препарате; исследование-основание — VIKTORIA-1, Journal of Clinical Oncology 2026). Препарат одновременно подавляет четыре подтипа класса I PI3K и два комплекса mTOR. Есть данные ранних фаз и при раке предстательной железы, матки и яичников. Однако пока эти данные — на уровне надежды, а не доказательств.
- Иной механизм: гедатолисиб — первый одобренный FDA двойной ингибитор «PI3K (все подтипы класса I) + mTORC1/mTORC2». Вводится внутривенно 3 раза за 4 недели. Его цель — уменьшить пути обхода, одновременно закрывая три узла пути, а не одну точку.
- При раке молочной железы доказательства сильны: в VIKTORIA-1 у пациентов без мутации PIK3CA медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 2,0 месяца на фулвестранте до 9,3 месяца на гедатолисибе + палбоциклибе + фулвестранте (HR 0,24). Данные общей выживаемости пока не созрели.
- Вне рака молочной железы данные ранние: при раке предстательной железы с даролутамидом радиологическая выживаемость без прогрессирования на месяце 6. — %67; при светлоклеточном раке яичников с химиотерапией в небольшой серии частота ответа — %80. При колоректальном раке эффективность осталась очень ограниченной. Ни одно из исследований не является рандомизированной фазой 3.
- Профиль побочных эффектов отличается: повышенный сахар крови, самый проблемный побочный эффект пероральных препаратов PI3K, встречается при гедатолисибе реже; однако язвы во рту (стоматит) часты, и профилактическое полоскание со стероидом обязательно.
Почему эта тема важна?
Путь PI3K/AKT/mTOR — одна из основных линий управления сигналами роста, питания и выживания клетки. Он входит в число сигнальных путей, чаще всего нарушенных при раке: в генах пути мутация (PIK3CA), утрата гена-супрессора (PTEN) или чрезмерная активность часто встречаются при раке молочной железы, предстательной железы, матки, яичников, легкого и головы и шеи. Поэтому препараты, нацеленные на этот путь, разрабатываются более 20 лет; однако большая часть пути полна неудач.
Проблема двоякая. Во-первых, при закрытии одного узла пути клетка через петли обратной связи вновь включает сигнал через другую дверь. Во-вторых, этот путь также находится в центре баланса инсулина и сахара крови; препараты, сильно подавляющие путь, упираются в предел дозы из-за тяжелой гипергликемии, сыпи и язв во рту. Гедатолисиб пробует иной ответ на эти две проблемы: одновременно закрывать путь в трех точках и вводить препарат внутривенно, прерывисто.
Его место при раке молочной железы мы рассмотрели в статье Ингибиторы PI3K 2026 , а общую картину лечения рака молочной железы — в статье Что изменилось с 2020 года . Фокус этой статьи иной: откуда появился гедатолисиб, почему он отличается и что показал вне рака молочной железы?
Что такое гедатолисиб и как он действует?
Гедатолисиб — внутривенный таргетный препарат, подавляющий в трех точках путь PI3K/AKT/mTOR, управляющий ростом клетки. Он совместно ингибирует четыре подтипа класса I фермента PI3K (альфа, бета, гамма, дельта) и два комплекса mTOR (mTORC1 и mTORC2). FDA в июле 2026 одобрило при распространенном HR+/HER2- раке молочной железы без мутации PIK3CA его применение с фулвестрантом, с палбоциклибом или без палбоциклиба.
Рисунок 1 · Путь PI3K/AKT/mTOR и точки действия препаратов
Упрощенная схема; стрелки показывают поток сигналов, пунктирные рамки — пути обхода, вновь открывающиеся через обратную связь.
Лабораторные данные показывают силу препарата. В исследовании 2010, впервые описавшем препарат, гедатолисиб подавлял PI3Kα на уровне 0,4 наномоляр, mTOR — 1,6 наномоляр; против мутантных форм PI3Kα H1047R и E545K, часто встречающихся при раке молочной железы, он также был эффективен со сходной силой (0,6 наномоляр). В лабораторном исследовании, опубликованном компанией, гедатолисиб был эффективен в клеточных линиях рака молочной железы независимо от статуса PIK3CA или PTEN, а концентрация, необходимая для подавления роста, была намного ниже, чем у алпелисиба, капивасертиба и эверолимуса. Это данные клеточной культуры; они не показывают превосходство у пациента.
| Мишень | Гедатолисиб IC50 (наномоляр) | Что это означает? |
|---|---|---|
| PI3Kα | 0,4 | Подтип, чаще всего подвергающийся мутациям при раке молочной железы, матки и других раках |
| Мутанты PI3Kα (H1047R, E545K) | 0,6 | Сходное действие на фермент с мутацией и без нее |
| PI3Kβ | 6 | Подтип, считающийся важным при опухолях с утратой PTEN (например, предстательной железы) |
| PI3Kγ и PI3Kδ | 5-8 | Подтипы, преобладающие в иммунных клетках |
| mTOR | 1,6 | Совместно действует на mTORC1 и mTORC2 |
Внутривенное и прерывистое введение также выбрано сознательно: препарат разрабатывали для внутривенного введения, поскольку при приеме внутрь у мышей он не поступал в кровь. Рекомендуемая доза — 180 mg; вводится 30-минутной инфузией в дни 1., 8. и 15. цикла продолжительностью 28 дней, период полувыведения — около 36 часов. Авторы VIKTORIA-1 предполагают, что различие между примерно 3 внутривенными дозами в месяц и ежедневными пероральными препаратами может объяснять более редкую гипергликемию. Это гипотеза, а не доказанный механизм.
От почвы острова Пасхи к одобрению 2026: исторический контекст
История гедатолисиба на самом деле начинается с образца почвы. Вещество, полученное из бактерии в почве, собранной на острове Пасхи (Rapa Nui) в 1964-65, выделил в лабораториях Ayerst Surendra Sehgal в 1972, и оно получило название рапамицин по имени острова. Белок — мишень рапамицина позднее назвали «мишенью рапамицина у млекопитающих», то есть mTOR. В те же годы Lewis Cantley и коллеги описали фермент PI3K. Исследование, опубликованное в Science в 2004, показало, что ген PIK3CA часто мутирует во многих раках, и вывело этот путь в центр разработки лекарств.
Почему предыдущие препараты «двойного действия» не добились успеха?
Идея совместного подавления PI3K и mTOR не нова. До гедатолисиба разработали множество двойных ингибиторов; ни один не получил одобрения. Общая проблема заключалась в непереносимости эффективных доз этих постоянно вводимых перорально препаратов из-за повышенного сахара крови, сыпи и язв во рту.
| Препарат | Применение | Что произошло? |
|---|---|---|
| Дактолисиб (BEZ235) | Перорально, непрерывно | Не достиг цели при нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы с резистентностью к эверолимусу; побочные эффекты степени 3-4. — %40-73, авторы указали «плохую переносимость» |
| Апитолисиб (GDC-0980) | Перорально, непрерывно | При раке почки результат хуже, чем у эверолимуса, подавляющего только mTORC1: выживаемость без прогрессирования 3,7 против 6,1 месяца (HR 2,04); гипергликемия высокой степени — %40 против %7 |
| PF-04691502 (Pfizer) | Перорально | В исследовании рака матки группа закрыта из-за воспаления легких |
| Воксалисиб (XL765) | Перорально | При фолликулярной лимфоме ответ — %41, тогда как при других лимфомах оставался низким; разработка не продвинулась |
| Самотолисиб (LY3023414) | Перорально | При раке предстательной железы с энзалутамидом увеличил радиологическую выживаемость без прогрессирования с 5,5 до 10,2 месяца (фаза 1b/2), но не перешел к фазе 3 |
| Гедатолисиб | Внутривенно, 3 раза за 4 недели | Успех рандомизированной фазы 3 при раке молочной железы и одобрение FDA (2026) |
У препаратов одного узла тоже были свои проблемы. При раке молочной железы подавляющие все подтипы PI3K бупарлисиб (BELLE-2/3), пиктилисиб и таселисиб (SANDPIPER) не получили одобрения из-за побочных эффектов. При раках крови некоторые показания ингибиторов PI3K дельта были отозваны в 2022-2023 из-за неблагоприятных сигналов общей выживаемости и токсичности. Эта история требует смотреть на результаты гедатолисиба и с надеждой, и с осторожностью.
Рисунок 2 · Непрерывный пероральный и прерывистый внутривенный подход
Основная гипотеза, объясняющая отличие гедатолисиба; пунктирная рамка показывает недоказанный механизм.
Что показал при раке молочной железы?
VIKTORIA-1 — исследование при прогрессировавшем после лечения ингибитором CDK4/6 и ингибитором ароматазы распространенном HR+/HER2- раке молочной железы фазы 3. В когорте 392 пациентов без мутации PIK3CA гедатолисиб + палбоциклиб + фулвестрант (тройная комбинация) и гедатолисиб + фулвестрант (двойная) сравнивались с одним фулвестрантом. В когорте 362 пациентов с мутацией PIK3CA группой сравнения были алпелисиб + фулвестрант. Исследование примечательно тем, что совместно проверяет препарат в двух разных биологических группах — с мутацией PIK3CA и без нее.
VIKTORIA-1: медиана выживаемости без прогрессирования
Месяцы. Цветные столбцы — группы с гедатолисибом, серый столбец — контрольная группа той же когорты.
Каждая когорта — прямое сравнение внутри себя (HR в группе дикого типа 0,24 и 0,33; в мутантной группе 0,50 и 0,51). Две когорты нельзя сравнивать между собой: контрольные группы разные. Данные мутантной когорты — конгрессный доклад.
| VIKTORIA-1 | Тройная комбинация (гедатолисиб + палбоциклиб + фулвестрант) | Двойная комбинация (гедатолисиб + фулвестрант) | Контроль |
|---|---|---|---|
| PIK3CA дикий тип: медиана PFS | 9,3 месяца (HR 0,24) | 7,4 месяца (HR 0,33) | Фулвестрант: 2,0 месяца |
| PIK3CA дикий тип: объективный ответ | %31,5 | %28,3 | %1,0 |
| PIK3CA дикий тип: продолжительность ответа | 17,5 месяца | 12,0 месяца | - |
| PIK3CA дикий тип: промежуточная общая выживаемость | HR 0,69 (незначимо) | HR 0,74 (незначимо) | - |
| PIK3CA мутантный: медиана PFS | 11,1 месяца (HR 0,50) | 11,3 месяца (HR 0,51) | Алпелисиб + фулвестрант: 5,6 месяца |
| PIK3CA мутантный: объективный ответ | %48,9 | %35,7 | %26,0 |
Результаты мутантной когорты PIK3CA представлены на ASCO 2026 как конгрессный доклад; компания подала в FDA дополнительную заявку для этой группы в августе 2026. Данные общей выживаемости в обеих когортах пока не созрели. Продолжается исследование VIKTORIA-2, сравнивающее с рибоциклибом в первой линии. В исследовании фазы 1b в первой линии с гедатолисибом + палбоциклибом + гормональной терапией сообщены частота ответа %85,2 и медиана выживаемости без прогрессирования 48,4 месяца; это однораменная небольшая группа.
Побочные эффекты: сахар крови и язвы во рту
Самая примечательная сторона гедатолисиба — более редкая гипергликемия, наиболее известная проблема препаратов PI3K. В мутантной когорте PIK3CA это напрямую сравнивалось с алпелисибом внутри одного исследования. Язвы во рту (стоматит) — самый частый побочный эффект; информация о препарате требует полоскания со стероидом 4 раза в день в течение первых 8 недель. Мы используем этот подход и с эверолимусом; подробности описали в статье Эверолимус и полоскание с дексаметазоном .
Гипергликемия: гедатолисиб и другие препараты пути PI3K
Проценты. Верхние строки — прямое сравнение в одном исследовании; нижние — гипергликемия степени 3. и выше из разных исследований (косвенное сравнение).
Красные столбцы — пероральные препараты, для которых сообщены высокие показатели гипергликемии; данные апитолисиба представлены как «высокая степень». В информации FDA о препарате лабораторно измеренное повышение сахара натощак при гедатолисибе составляет %46-57, однако повышение степени 3. — %0,9-1,8. Сравнение разных исследований косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и препараты комбинации различаются.
Язвы во рту (стоматит) и прекращение лечения
Проценты. Цветной столбец — группа препарата, серый — контрольная группа того же исследования.
При гедатолисибе стоматит част; информация о препарате требует полоскания со стероидом 4 раза в день в течение первых 8 недель. В исследовании фазы 1b (когда полоскание не было стандартом) стоматит составлял %89, степень 3. — %27. В информации о препарате прекращение из-за любого побочного эффекта в двойной комбинации составляет %9. Сравнение разных исследований косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и препараты комбинации различаются.
Цифры двух источников различаются, и важно знать оба. Частота гипергликемии в статье (%9-12) — случаи, зарегистрированные как побочный эффект. В информации FDA о препарате повышение сахара крови натощак при лабораторном измерении наблюдается в %46-57, но повышение степени 3. — только в %0,9-1,8. Аналогично, прекращение лечения из-за препарата составляет в статье %2,3-3,1, а в информации о препарате прекращение из-за любого побочного эффекта — %9-12. Связь рака и сахара крови мы рассмотрели в статьях Рак и диабет и Питает ли сахар рак? .
Гедатолисиб за пределами рака молочной железы: при каких раках его испытывали?
До сосредоточения на раке молочной железы гедатолисиб испытывали при многих типах опухолей в период Pfizer. Все эти исследования — фазы 1 или 2; большинство небольшие и однораменные. Тем не менее они содержат важные подсказки о том, при каких опухолях путь отвечает на препарат. Что означают исследования фаз 1 и 2, мы описали в статье Клиническое исследование фазы 1 .
| Исследование | Пациенты | Лечение | Основной результат |
|---|---|---|---|
| Первая фаза 1 у людей (Shapiro, 2015) | 77 пациентов, различные солидные опухоли | Гедатолисиб в монотерапии | 2 частичных ответа (%2,6): рак легкого и гранулезоклеточная опухоль яичника, в обоих случаях утрата PTEN; %35 стабильного заболевания |
| CELC-G-201 (фаза 1b/2, 2025) | 38 мужчин, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее получавшие ингибитор андрогенового рецептора | Гедатолисиб + даролутамид | На месяце 6. радиологическая выживаемость без прогрессирования %67,1; медиана 9,1 месяца |
| Рак матки, рандомизированная фаза 2 (del Campo, 2016) | Рецидивирующий рак эндометрия, 38 пациентов, подлежащих оценке | Гедатолисиб в монотерапии | Ответ %16 (1 полный ответ); медиана выживаемости без прогрессирования около 3,6 месяца; у %60 пациентов доза снижена |
| Фаза 1b (Colombo, 2021) | 17 пациентов; 10 со светлоклеточным раком яичников | Гедатолисиб + паклитаксел + карбоплатин | Общий ответ %65; при светлоклеточном раке яичников %80 (8/10, 3 полных ответа) |
| Фаза 1 (Wainberg, 2017), группа C | 44 пациента, %93 с колоректальным раком | Гедатолисиб + иринотекан | Ответ %4,7; медиана выживаемости без прогрессирования 2,8 месяца |
| Фаза 1 (Wainberg, 2017), группа D | 37 пациентов, опухоли с мутацией KRAS/BRAF | Гедатолисиб + ингибитор MEK (PD-0325901) | Ответ %11,1 (из ответивших 3 — рак яичников, 1 — рак матки) |
| Фаза 1b (Curigliano, 2022) | 110 пациентов; предстательная железа, легкое, мочевой пузырь, голова и шея, пищевод, молочная железа | Гедатолисиб + доцетаксел, цисплатин или дакомитиниб | Ответ соответственно %25, %30 и %19; в группе цисплатина часть ответов — при раке легкого и мочевого пузыря |
| Dana-Farber, фаза 1 (NCT03065062) | Плоскоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, головы и шеи | Гедатолисиб + палбоциклиб | Результаты не опубликованы |
| LAM-PIK (NCT02438761) | Острый миелоидный лейкоз | Гедатолисиб | Результаты не опубликованы |
Частота ответа вне рака молочной железы
Частота объективного ответа (проценты). Цветной столбец — гедатолисиб в монотерапии, темный — комбинации; серый — рак молочной железы для сравнения.
В комбинациях нельзя отделить, какая доля ответа принадлежит гедатолисибу; в серии светлоклеточного рака яичников часть пациентов ранее не получала химиотерапию. Число пациентов мало; доверительные интервалы очень широки. Сравнение разных исследований косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и препараты комбинации различаются.
Рак предстательной железы: самая активная программа
Единственная действующая программа разработки вне рака молочной железы — при раке предстательной железы. При этом раке путь андрогенового рецептора и путь PI3K работают как две уравновешивающие друг друга сигнальные линии; подавление одной может активировать другую. Поэтому добавление препарата пути PI3K к гормональной терапии — логичная цель. Ранее другой двойной ингибитор, самотолисиб, также показал сигнал с энзалутамидом в рандомизированном исследовании фазы 1b/2, но не перешел к фазе 3.
В исследовании CELC-G-201 участникам, ранее получавшим ингибитор андрогенового рецептора и имевшим кастрационно-резистентное заболевание, — 38 мужчинам — вводили гедатолисиб (120 или 180 mg) и даролутамид. На месяце 6. %67 пациентов наблюдались без радиологического прогрессирования; в группе низкой дозы этот показатель составлял %74. Ответ PSA и показатели уменьшения опухоли пока не опубликованы. Язвы во рту наблюдались в %44,7 (степень 3. — %2,6); побочных эффектов степени 4. или 5., связанных с препаратом, не было. Компания сообщила, что проверяются более высокие дозы (240 и 300 mg), а стратегию рака предстательной железы объявит в последнем квартале 2026. Информацию об общем лечении рака предстательной железы вы найдете в этой нашей статье .
Рак предстательной железы: двойной ингибитор PI3K/mTOR + препарат андрогенового рецептора
Медиана радиологической выживаемости без прогрессирования (месяцы).
В CELC-G-201 контрольной группы нет; доля без прогрессирования на месяце 6. — %67,1 (%74,0 при 120 mg, %60,6 при 180 mg). Исследование самотолисиба проведено у пациентов после абиратерона, является рандомизированной фазой 1b/2 и не перешло к фазе 3. Сравнение разных исследований косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и препараты комбинации различаются.
Раки матки и яичников
Женские раки относятся к опухолям, при которых часто встречаются нарушения пути PI3K. Гедатолисиб в монотерапии достиг частоты ответа %16 при рецидивирующем раке эндометрия; однако исследование закрыли до перехода ко второму этапу, а биомаркер, предсказывающий ответ, не был подтвержден. Более яркий сигнал получен при светлоклеточном раке яичников: с паклитакселом и карбоплатином ответ наблюдался у 8 из 10 пациентов. Однако часть этих пациентов ранее не получала химиотерапию; поэтому нельзя отделить, какая доля ответов принадлежит гедатолисибу, а какая — химиотерапии. При раке яичников светлоклеточный подтип известен относительной резистентностью к химиотерапии, поэтому было бы ценно проверить этот сигнал в рандомизированном исследовании.
Колоректальный рак, легкое и другие
При колоректальном раке эффективность с иринотеканом осталась очень ограниченной (ответ %4,7). С ингибитором MEK при опухолях с мутацией KRAS или BRAF ответ составил %11; большинство ответивших снова имело женские раки. В первом исследовании фазы 1 у обоих ответивших пациентов была утрата PTEN. При раке легкого (немелкоклеточном), мочевого пузыря и головы и шеи наблюдались ответы в комбинациях с химиотерапией или таргетными препаратами, однако отдельные результаты для каждой опухоли ограничены. Результаты исследований с палбоциклибом при плоскоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы и головы и шеи, а также монотерапии при остром миелоидном лейкозе не опубликованы.
Рисунок 3 · Карта доказательств гедатолисиба вне рака молочной железы
Упорядочена по уровню доказательств; вне рака молочной железы нет одобрения ни по одному показанию.
Гедатолисиб и ингибиторы CDK4/6: можно ли применять вместе вне рака молочной железы?
При раке молочной железы гедатолисиб дал наилучший результат с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом. Логика этой комбинации не специфична только для рака молочной железы. В «контрольной точке», определяющей решение клетки о делении, сходятся два пути: путь PI3K/mTOR увеличивает образование белка циклина D1, запускающего клеточный цикл; циклин D1, в свою очередь, активирует фермент CDK4/6, инактивируя белок RB и подталкивая клетку к делению. Два препарата запирают одну дверь в двух разных местах.
Рисунок 4 · Почему ингибиторы PI3K/mTOR и CDK4/6 вместе?
Упрощенная схема на основе лабораторных исследований; пунктирные рамки показывают пути резистентности.
Эта логика показана в лаборатории. В исследовании, опубликованном в Cancer Cell в 2014, резистентность к ингибитору PI3K связывали с неполным подавлением mTORC1 и сохранением циклина D1; добавление ингибитора CDK4/6 преодолело резистентность. Последующие исследования показали, что раннюю адаптацию к ингибитору CDK4/6 можно предотвратить ингибиторами PI3K, а совместное подавление mTORC1/2 останавливает клеточный цикл глубже и устойчивее. Большинство этих исследований проведено в моделях рака молочной железы.
Есть ли клинические результаты вне рака молочной железы?
Краткий ответ: нет, пока нет. Единственное клиническое исследование, в котором гедатолисиб и палбоциклиб проверялись вместе вне рака молочной железы, — исследование фазы 1 в Институте рака Dana-Farber при плоскоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы, головы и шеи и других опухолях, зависимых от пути PI3K (NCT03065062). Исследование, начавшееся в 2017, по данным регистров, по-видимому, прекратило набор пациентов (приостановлено); до сегодняшнего дня не опубликованы данные безопасной дозы, частоты ответа или побочных эффектов, а причина остановки не объяснена.
На лабораторном уровне есть некоторые подсказки:
- Колоректальный рак: в исследовании, опубликованном в 2023, гедатолисиб и палбоциклиб проявили синергический эффект во всех пяти клеточных линиях колоректального рака. Это интересно, поскольку в клинике гедатолисиб с химиотерапией показал при колоректальном раке очень ограниченную эффективность.
- Раки полости рта и головы и шеи: в моделях плоскоклеточного рака полости рта показано, что опухоли с мутацией PIK3CA резистентны к палбоциклибу, а при добавлении сходного ингибитора PI3K/mTOR от Pfizer рост опухоли взят под контроль. В опухолевых моделях, полученных от пациентов с HPV-негативным раком головы и шеи, ингибиторы PI3K/AKT/mTOR вошли в число препаратов с наиболее сильной синергией с палбоциклибом.
Что показали сходные комбинации при других раках?
Исследования, проверявшие ингибиторы CDK4/6 с препаратами пути PI3K/mTOR, кроме гедатолисиба, вне рака молочной железы, дают ближайшую клиническую подсказку. Наиболее часто используемая в них пара — рибоциклиб и ингибитор mTORC1 эверолимус:
| Рак | Исследование | Результат | Примечание |
|---|---|---|---|
| Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного и панкреатического происхождения | Рибоциклиб + эверолимус, фаза 2, 21 пациент | Уменьшения опухоли не наблюдалось; %62 стабильного заболевания; медиана выживаемости без прогрессирования 7,7 месяца | У %92 первых 12 пациентов снижение показателей крови степени 2. и выше; исследование остановлено из-за недостаточной эффективности |
| Дедифференцированная липосаркома | Рибоциклиб + эверолимус, фаза 2 | На неделе 16. доля без прогрессирования %33,3 (цель достигнута); 2 частичных ответа; медиана 15,4 недели | В группе лейомиосаркомы цель не достигнута (%29,2) |
| Диффузная глиома моста и глиома высокой степени злокачественности у детей | Рибоциклиб + эверолимус после лучевой терапии, фаза 1, 19 пациентов | При диффузной глиоме моста медиана общей выживаемости 13,9 месяца | Контрольной группы нет; рибоциклиб повысил уровень эверолимуса примерно в 1,9 раза |
| Рецидивирующая глиома высокой степени злокачественности у взрослых | Рибоциклиб + эверолимус до операции, фаза 0/1, 24 пациента | Рибоциклиб поступал в опухоль; эверолимус не достиг измеримого уровня в опухолевой ткани | Ни один пациент не продолжил лечение фазы 1 |
| Рак матки эндометриоидного типа | Летрозол + эверолимус ± рибоциклиб, рандомизированная фаза 2, 90 пациентов | Результаты опубликованы в 2025 в виде тезисов; цифры были недоступны | Одно из редких исследований, рандомизированно проверяющих этот подход вне рака молочной железы |
Эта таблица дает два урока. Во-первых, логичность механизма не гарантирует клинический успех: при нейроэндокринных опухолях комбинация была неэффективна и выраженно подавляла костный мозг. Во-вторых, важны лекарственные взаимодействия и поступление в ткань: рибоциклиб повысил уровень эверолимуса, а эверолимус недостаточно поступал в опухоль мозга. Внутривенное введение гедатолисиба и подавление PI3K и mTORC2 дополнительно к mTORC1 могут изменить часть этих проблем; однако клинических данных, показывающих это вне рака молочной железы, пока нет.
- На сегодня: клинических данных, поддерживающих применение комбинации гедатолисиба и палбоциклиба вне рака молочной железы, нет; эту комбинацию следует рассматривать только в рамках клинического исследования.
- Наиболее логичные кандидаты: согласно лабораторным данным, плоскоклеточные опухоли с изменением пути PI3K (голова и шея, легкое) и рак матки.
- На что обращать внимание: снижение показателей крови, язвы во рту и лекарственные взаимодействия требуют тщательного определения совместной дозы двух препаратов.
Что отличает гедатолисиб от других препаратов пути PI3K?
| Препарат | Мишень | Применение | Одобренное применение | Выделяющийся побочный эффект |
|---|---|---|---|---|
| Эверолимус | mTORC1 | Перорально, ежедневно | Молочная железа, почка, нейроэндокринные опухоли | Язвы во рту, воспаление легких |
| Алпелисиб | PI3Kα | Перорально, ежедневно | HR+ рак молочной железы с мутацией PIK3CA | Гипергликемия, сыпь |
| Инаволисиб | Мутантный PI3Kα (селективный) | Перорально, ежедневно | HR+ рак молочной железы с мутацией PIK3CA | Гипергликемия, язвы во рту |
| Капивасертиб | AKT1-3 | Перорально, 4 дня в неделю | HR+ рак молочной железы с изменением PIK3CA/AKT1/PTEN | Диарея, сыпь |
| Гедатолисиб | Все PI3K класса I + mTORC1 + mTORC2 | Внутривенно, 3 раза за 4 недели | HR+ рак молочной железы без мутации PIK3CA | Язвы во рту, сыпь |
Возможно, самое важное отличие гедатолисиба — независимость эффективности от мутации PIK3CA. Если другие препараты пути PI3K при раке молочной железы назначаются только пациентам с изменением этого пути, то гедатолисиб получил одобрение у пациентов без мутации. Это означает, что и при опухолях вне рака молочной железы отбор пациентов может не зависеть от генетического изменения. С другой стороны, это означает невозможность узнать с помощью биомаркера, «кто получит пользу»; биомаркера, предсказывающего ответ вне рака молочной железы, пока нет. Пути развития резистентности опухолей к лечению мы рассмотрели в этой нашей статье .
- Регистрация: информацию о регистрации гедатолисиба в Турции или заявке в Европейское агентство лекарственных средств (EMA) найти не удалось. Компания указывает, что «намерена» подавать заявки в других странах.
- Доступ: препарат вышел на рынок США в конце сентября 2026. Доступ к незарегистрированным препаратам в Турции может быть возможен через разрешение на применение вне показаний и процедуры поставки лекарств из-за рубежа; этот путь мы описали в статье Незарегистрированные противоопухолевые препараты . Пригодность оценивается отдельно для каждого пациента.
- Клинические исследования: в VIKTORIA-1 центров из Турции не было; наличие турецкого центра в VIKTORIA-2 подтвердить не удалось. Для исследований вне рака молочной железы также не удалось найти информацию об открытом исследовании в Турции. Участие в клинических исследованиях может быть путем доступа к новым препаратам.
Часто задаваемые вопросы
- Что такое гедатолисиб?
- Гедатолисиб (Revtorpyk) — внутривенный таргетный противоопухолевый препарат, подавляющий в трех точках путь PI3K/AKT/mTOR, управляющий ростом клетки. FDA в июле 2026 одобрило его применение с фулвестрантом, с палбоциклибом или без него, при распространенном гормонорецептор-положительном, HER2-негативном раке молочной железы без мутации PIK3CA.
- Применяется ли гедатолисиб вне рака молочной железы?
- Нет, сейчас он одобрен только при раке молочной железы. При раках предстательной железы, матки и яичников в исследованиях ранних фаз наблюдались многообещающие сигналы; наиболее продвинутая программа продолжается при раке предстательной железы с даролутамидом. Эти применения не должны входить в рутинное лечение до подтверждения рандомизированными исследованиями фазы 3.
- Повышает ли гедатолисиб сахар крови?
- Может повышать, но меньше, чем пероральные препараты PI3K. В VIKTORIA-1 гипергликемия, зарегистрированная как побочный эффект, составляла %9-15, а с алпелисибом — %57,9. Хотя при лабораторных измерениях повышение сахара натощак было чаще, повышение степени 3. оставалось ниже %2.
- Есть ли гедатолисиб в Турции?
- Информацию о регистрации в Турции найти не удалось. Для незарегистрированных препаратов могут рассматриваться разрешение на применение вне показаний и процедуры поставки лекарств из-за рубежа; пригодность оценивается по состоянию пациента и законодательству.
Словарь
- PI3K
- Фосфоинозитид 3-киназа; семейство ферментов, передающих сигнал роста с поверхности клетки внутрь. В классе I есть подтипы альфа, бета, гамма и дельта.
- mTOR
- Киназа, регулирующая рост клетки и образование белка; работает в двух комплексах: mTORC1 и mTORC2.
- PIK3CA
- Ген, кодирующий альфа-подтип PI3K; часто мутирует при раке молочной железы, матки и других раках.
- PTEN
- Ген-супрессор опухоли, тормозящий путь PI3K; его утрата чрезмерно активирует путь.
- Двойной (dual) ингибитор
- Препарат, совместно подавляющий две разные точки одного пути.
- IC50
- Концентрация, необходимая для снижения препаратом активности фермента-мишени наполовину; чем ниже значение, тем сильнее препарат.
- Радиологическая выживаемость без прогрессирования (rPFS)
- Период без прогрессирования заболевания при визуализации; часто используется в исследованиях рака предстательной железы.
- Стоматит
- Язвы и воспаление во рту; частый побочный эффект препаратов PI3K/mTOR.
Комментарий Академии DROZDOGAN
Гедатолисиб — точка, в которой впервые за более чем 20 лет поисков в PI3K/mTOR препарат «двойного действия» добился успеха. Однако успех при раке молочной железы — вопрос для других раков, а не обещание.
⚡ Почему это важно
Предыдущие двойные ингибиторы терпели неудачу из-за непереносимых побочных эффектов. Гедатолисиб показал, что при прерывистом внутривенном введении более полное подавление пути может быть возможным. Независимость эффективности от мутации PIK3CA увеличивает потенциал расширения области применения.
✅ Сильные стороны
Последовательная эффективность в двух отдельных рандомизированных когортах при раке молочной железы; превосходство над активным препаратом (алпелисибом) в мутантной группе PIK3CA и меньшая гипергликемия в прямом сравнении. Хорошо переносимая программа при раке предстательной железы с продолжающимся повышением дозы.
⚠️ Ограничения
Все данные вне рака молочной железы получены из небольших, преимущественно однораменных исследований фаз 1-2; часть досрочно завершена в период Pfizer. В исследованиях комбинаций вклад гедатолисиба нельзя отделить. И при раке молочной железы польза по общей выживаемости пока не показана, а контрольную группу VIKTORIA-1 (один фулвестрант) можно критиковать как слабое сравнение по сегодняшним стандартам. Значительная часть лабораторных данных поддержана компанией.
🩺 На практике
Сегодня место гедатолисиба — HR+/HER2- рак молочной железы без мутации PIK3CA, прогрессировавший после ингибитора CDK4/6. Применение при других раках следует рассматривать только в рамках клинического исследования. При начале лечения следует запланировать профилактическое полоскание со стероидом, контроль сахара крови и сыпи.
❓ Открытые вопросы
Будет ли польза по общей выживаемости? Превосходит ли он рибоциклиб в первой линии (VIKTORIA-2)? Какая доза и какая группа пациентов при раке предстательной железы? Можно ли подтвердить сигнал светлоклеточного рака яичников в рандомизированном исследовании? И удастся ли найти биомаркер, предсказывающий ответ?
Вывод: Гедатолисиб — препарат, прервавший длинную цепь неудач в пути PI3K/mTOR, отличающийся механизмом и способом применения. Доказательства при раке молочной железы сильны; сигналы при раках предстательной железы, матки и яичников пока остаются на уровне гипотез и ждут проверки рандомизированными исследованиями.
- Эта статья подготовлена в октябре 2026 года.
- Данные мутантной когорты PIK3CA VIKTORIA-1 основаны на конгрессном докладе ASCO 2026; полная рецензированная статья пока не опубликована. Данные CELC-G-201 основаны на постере ESMO 2025 и заявлениях компании.
- Лабораторные сравнения и некоторые клинические статьи опубликованы или поддержаны компанией (Celcuity). Слово «первый» принадлежит компании, а не FDA; в статье оно использовано в подтверждаемой форме («первое одобрение FDA как двойного ингибитора всех PI3K класса I + mTORC1/2»).
- Сравнение разных исследований на графиках косвенное; группы пациентов, предшествующее лечение и препараты комбинации различаются.
- Статус единственного клинического исследования гедатолисиба + палбоциклиба вне рака молочной железы (NCT03065062) взят с вторичного сайта регистрации; напрямую через ClinicalTrials.gov подтвердить его не удалось. Числовые результаты исследования рибоциклиба + эверолимуса + летрозола при раке матки были недоступны.
- В исследовании Curigliano 2022 подробные показатели ответа по видам опухолей, а также результаты исследований NCT03065062 и LAM-PIK были недоступны.
- Схемы составлены на основе подтвержденных утверждений в тексте; они не содержат новых данных. Комментарий Академии принадлежит нам.
Источники
- FDA. Информация о препарате REVTORPYK (гедатолисиб), июль 2026. accessdata.fda.gov
- Hurvitz SA, et al. VIKTORIA-1: gedatolisib plus fulvestrant with or without palbociclib in HR+/HER2-, PIK3CA wild-type advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2026. doi:10.1200/JCO-25-02643
- Мутантная когорта PIK3CA VIKTORIA-1, ASCO 2026 (LBA1008). doi:10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA1008
- The ASCO Post. Gedatolisib-based regimens in HR-positive, HER2-negative, PIK3CA wild-type advanced breast cancer (март 2026). ascopost.com
- Celcuity. FDA approval of REVTORPYK (gedatolisib), пресс-релиз. biospace.com
- Дополнительная заявка в FDA для заболевания с мутацией PIK3CA (sNDA). onclive.com
- Дизайн исследования VIKTORIA-2. targetedonc.com
- Layman RM, et al. Gedatolisib plus palbociclib and endocrine therapy in HR+/HER2- advanced breast cancer: phase 1b. Lancet Oncol. 2024;25:474-487. doi:10.1016/S1470-2045(24)00034-2
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
