Liquid Biopsy kann den Chemotherapiebedarf nach einer Darmkrebsoperation bestimmen

Bei Kolonkrebs (Dickdarmkrebs) im 2. Stadium befällt der Tumor alle Schichten und die Hülle des Dickdarms, hat sich jedoch nicht auf umliegende Lymphknoten oder entfernte Organe ausgebreitet. Die Hauptbehandlung ist die operative Tumorentfernung. Eine anschließende Chemotherapie zur Senkung des Rückfallrisikos hilft bekanntermaßen nur einem kleinen Teil der Patienten mit Kolonkrebs im 2. Stadium. Bisher fehlten jedoch konkrete Informationen darüber, wem eine adjuvante (schützende) Chemotherapie nützt.

Eine auf der ASCO-Jahrestagung 2022 vorgestellte Studie zeigt: Nach der Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium 2 kann eine zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Blut nachweisende neue Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) helfen, Patienten mit dem größten wahrscheinlichen Nutzen adjuvanter Chemotherapie zu erkennen. Sie identifiziert auch Patienten mit geringem Nutzen, die darauf verzichten können.

Die Flüssigbiopsie, also der Nachweis tumorbezogener DNA im Blut, ist derzeit das beste technologische Instrument zur Verbesserung klinischer Entscheidungen in der Präzisionsonkologie. Ausreichende Belege und klinische Validität bestehen bereits für die genetische Kartierung diagnostizierter fortgeschrittener Tumoren, um den Nutzen molekular zielgerichteter Medikamente vorherzusagen. Bisher ist die Messung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zur Früherkennung oder zur Erkennung eines hohen Rückfallrisikos nach Operation jedoch nicht von der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) zugelassen. Die neue Studie verspricht großes Potenzial zur Erkennung verbliebener Erkrankung und zur Vorhersage des Rückfallrisikos (Wiederauftretens) nach der Hauptbehandlung durch Liquid Biopsy.

Die Phase-2-Studie DYNAMIC

In The New England Journal of Medicine wurden die Ergebnisse zeitgleich veröffentlicht. Auf der ASCO-Jahrestagung 2022 wurden sie von der Onkologin der Universität Melbourne in Australien, Dr. Jeanne Tie, vorgestellt. Dr. Tie erklärte: „Die Strategie, die Behandlung anhand von ctDNA-Ergebnissen zu steuern, hat nach der Operation die Zahl der Patienten mit Chemotherapie nahezu halbiert, von 28% auf 15%“.

Laut Dr. Tie waren 3 Jahre nach ctDNA-gesteuerter Behandlung insgesamt 92% der Patienten am Leben und krebsfrei. Dies entsprach dem Anteil unter Standardbehandlung.

Bei ct-DNA-negativen Patienten ohne Chemotherapie und ctDNA-positiven Patienten mit adjuvanter Chemotherapie betrug die Wahrscheinlichkeit zu überleben und krebsfrei zu sein 86,4% beziehungsweise 92,5%. Dagegen lag bei ctDNA-positiven Patienten ohne Behandlung das Rückfallrisiko über 80%.

Tie sagte, die Studie unterstütze einen ctDNA-gesteuerten Ansatz für diese Patientengruppe und löse auch ein klinisches Dilemma: Eine Operation kann mehr als 80% der Patienten im Stadium 2 heilen, aber nur wenige profitieren danach von Chemotherapie – weniger als 1 von 20. Ohne ein Instrument wie die Flüssigbiopsie lässt sich jedoch nicht vorhersagen, wer profitiert. Auch wenn es wenige sind, ist ihre Erkennung sehr wichtig.

Patienten mit ct-DNA im Blut nach der Operation könnten mehr als eine Standardchemotherapie benötigen. Bei dieser Gruppe sollten wir beispielsweise über adjuvante Immuntherapie, EGFR-gerichtete adjuvante Behandlung oder andere Therapien nachdenken, deren Nutzen wir bei metastasierter Erkrankung gezeigt haben. Dies betrifft die ct-DNA-positiven Patienten.

Einzelheiten der Studie

Tie und ihr Team nahmen von August 2015 bis August 2019 an mehreren Zentren operierte Patienten mit Kolonkrebs im Stadium 2 in DYNAMIC auf, insgesamt 445 Patienten.

Davon wurden 302 einer ctDNA-gesteuerten Chemotherapie zufällig zugeteilt. Die übrigen 153 erhielten eine Standardbehandlung nach herkömmlichen Kriterien wie Tumorstadium, Zahl untersuchter Lymphknoten, Überschreitung der Darmwand und weiteren Faktoren.

In der Versuchsgruppe wurde ctDNA mit dem personalisierten Test Safe-SewS nachgewiesen. Patienten mit positivem ctDNA-Ergebnis 4 oder 7 Wochen nach der Operation erhielten oxaliplatinbasierte oder Fluoropyrimidin-Chemotherapie; ctDNA-negative Patienten wurden während der Nachbeobachtung beobachtet.

Erwartungsgemäß erhielten in der ctDNA-gesteuerten Gruppe insgesamt weniger Patienten eine adjuvante Chemotherapie als unter Standardbehandlung (27,9% gegenüber 15,3%).

Das rezidivfreie Überleben nach zwei Jahren (relaps free survival) war in der ctDNA-gesteuerten Gruppe nicht niedriger als in der Standardgruppe (93,5% gegenüber 92,4%).

Nach drei Jahren betrug das rezidivfreie Überleben bei ctDNA-positiven Patienten mit Chemotherapie 86,4%, bei ctDNA-negativen Patienten ohne Chemotherapie 92,5% und in einer klinischen Untergruppe mit niedrigem Risiko 96,7%.

Dank dieser Ergebnisse können wir nach Operation eines Kolonkarzinoms im Stadium 2 besser bestimmen, wer von Chemotherapie profitiert und wer auf zusätzliche Behandlung verzichten kann, ohne das rezidivfreie Überleben zu gefährden.

Der nächste Studienschritt

Die Autoren erwägen als Nächstes eine randomisierte Studie, in der ctDNA-positive und ctDNA-negative Patienten Behandlung oder Nichtbehandlung zugeteilt werden. Laut Pressemitteilung könnte dies für jede Untergruppe genauere Belege zum Effekt einer Behandlung oder ihres Weglassens liefern.

In The New England Journal of Medicine schrieben Clara Montagut und Joana Vidal im Editorial angesichts des neuen Ansatzes und seiner möglichen klinischen Folgen, „dass den Autoren zu gratulieren ist“.

Diese Studie könnte bei allen soliden (Organ-)Tumoren den Bedarf adjuvanter Behandlung genauer bestimmen helfen.

Sie wirft zudem wichtige Fragen auf: Profitieren ausgewählte Patienten mit hohem pathologischem Risiko, aber negativer ctDNA von Chemotherapie? Verhindert sie Rückfälle oder verzögert sie sie nur? Welche ctDNA-positive Untergruppe profitiert tatsächlich und welches Chemotherapieschema sollte verwendet werden?

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Nachfolgend sind die Anwendungen und Zulassungen von Liquid Biopsy bei Krebs dargestellt: