Neoadjuvante Therapie bei ALK-positivem Lungenkrebs: Was zeigen ALNEO, NAUTIKA1 und LORIN?
In diesem Artikel
Erst die Tablette, dann die Operation: Wie verändern tumorverkleinernde Medikamente die Chirurgie bei ALK-positivem Lungenkrebs?
Die Behandlung vor der Operation (neoadjuvante Therapie) beim operablen Lungenkrebs stützt sich in den letzten Jahren überwiegend auf die Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie. Patientinnen und Patienten, deren Tumor eine ALK-Genfusion trägt, profitieren davon jedoch nicht im erwarteten Maß. Für sie ist der heutige Standard eine zweijährige Behandlung mit Alectinib nach der Operation. In den vergangenen 18 Monaten wurden nun die ersten prospektiven Studien vorgestellt, die dasselbe Medikament vor der Operation einsetzen: ALNEO aus Italien, NAUTIKA1 aus den USA, präsentiert auf der Weltlungenkrebskonferenz (WCLC 2026), und LORIN aus China mit Lorlatinib. In diesem Beitrag beleuchten wir die Optionen der präoperativen Therapie ausführlich aus Sicht ALK-positiver Patientinnen und Patienten.
- Zuerst testen: Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium IB–III sollte vor Beginn einer präoperativen Chemoimmuntherapie mindestens das Ergebnis für ALK und EGFR, besser eine umfassende Next-Generation-Sequenzierung (NGS), vorliegen. ALK-positive Patienten waren in den Chemoimmuntherapie-Studien entweder ausgeschlossen oder nur sehr gering vertreten.
- Heutiger Standard: Zwei Jahre adjuvantes Alectinib nach der Operation. In der Phase-3-Studie ALINA sank das Risiko für Rezidiv oder Tod gegenüber Chemotherapie um 65 %; nach 4 Jahren lag das krankheitsfreie Überleben bei 75,5 % gegenüber 47,0 %.
- Präoperative zielgerichtete Therapie: Nach 8 Wochen Alectinib lag die Rate an majorem pathologischem Ansprechen (weniger als 10 % vitale Tumorzellen) in ALNEO bei 42 % und in NAUTIKA1 bei 56 %; mit bis zu 3 Zyklen Lorlatinib bis zur Operation erreichte LORIN 81 %. Es handelt sich um einarmige Phase-2-Studien ohne Kontrollgruppe.
- In der Praxis: Eine neoadjuvante ALK-Therapie ist bislang in keinem Land zugelassen. Bei grenzwertig resektablen Tumoren oder ausgedehntem Lymphknotenbefall kann sie im multidisziplinären Tumorboard und bevorzugt im Rahmen einer klinischen Studie erwogen werden. In der Türkei wird auch die adjuvante Anwendung von Alectinib von der SGK nicht erstattet.
Warum ist das Thema wichtig?
ALK-positiver Lungenkrebs macht etwa 3–5 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome aus. Durch eine Umlagerung im Erbgut verschmilzt das ALK-Gen mit einem anderen Gen (am häufigsten EML4), und das entstehende abnorme Protein treibt die Zelle zu ständigem Wachstum an. Betroffen sind häufig jüngere Menschen, die nie oder nur wenig geraucht haben; histologisch handelt es sich meist um ein Adenokarzinom. Da die Erkrankung auch bei Frauen häufig auftritt, ist das Wissen um die Symptome von Lungenkrebs bei Frauen wichtig. Zudem neigt die Erkrankung deutlich zur Ausbreitung ins Gehirn: Im fortgeschrittenen Stadium entwickelt ein erheblicher Teil der Betroffenen im Verlauf Hirnmetastasen.
Bei fortgeschrittener ALK-positiver Erkrankung haben orale zielgerichtete Medikamente wie Alectinib, Brigatinib und Lorlatinib die Überlebenszeit auf viele Jahre verlängert. Die eigentliche Frage ist, wie diese hochwirksamen Medikamente im Frühstadium eingesetzt werden sollen, in dem die Heilungschance am größten ist. Im Stadium II–III kehrt die Erkrankung bei etwa der Hälfte der Patienten trotz Operation und Chemotherapie im Verlauf zurück. Ob das wirksame Medikament nach, vor oder sowohl vor als auch nach der Operation gegeben werden sollte, ist heute eine der lebhaftesten Debatten in der Behandlung von Lungenkrebs.
Nein, aber erstmals können wir uns auf prospektive Studiendaten stützen:
- 2010er-Jahre: Fallberichte und kleine Serien mit präoperativem Crizotinib oder Alectinib zeigten, dass der Tumor bei manchen Patienten vollständig verschwinden kann (pathologische Komplettremission).
- 2024: Auf Basis der Phase-3-Studie ALINA wurde Alectinib in den USA und in Europa für die adjuvante Therapie nach der Operation zugelassen. Dies war die erste Zulassung einer zielgerichteten Therapie bei ALK-positiver Erkrankung im Frühstadium und Teil einer Reihe von Zulassungen, die die Behandlung von Lungenkrebs verändert haben.
- 2025–2026: ALNEO (ASCO 2025), LORIN (ASCO 2026) und NAUTIKA1 (WCLC 2026) stellten die ersten prospektiven Phase-2-Ergebnisse zur präoperativen ALK-Therapie vor. Randomisierte Phase-3-Evidenz gibt es noch nicht.
Was ist die neoadjuvante Therapie bei ALK-positivem Lungenkrebs?
Die neoadjuvante Therapie ist eine medikamentöse Behandlung vor der Operation, die den Tumor verkleinern und eine noch nicht sichtbare Streuung frühzeitig kontrollieren soll. Bei ALK-positivem Lungenkrebs werden dafür zielgerichtete Medikamente wie Alectinib oder Lorlatinib über 8–12 Wochen eingesetzt. In Phase-2-Studien zeigten sich hohe Ansprechraten, doch dieser Ansatz ist noch kein Standard.
Warum muss zuerst getestet werden?
Die heute am häufigsten eingesetzte präoperative Therapie beim operablen Lungenkrebs im Stadium II–III ist die Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapeutika wie Nivolumab, Pembrolizumab oder Durvalumab. Keine dieser Studien war jedoch für ALK-positive Patienten konzipiert:
- CheckMate 816 (Nivolumab + Chemotherapie) schloss Patienten mit bekannter EGFR- oder ALK-Veränderung aus.
- AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie) nahm diese Patienten zunächst auf; da der Nutzen in beiden Armen begrenzt blieb, wurden ALK- und EGFR-positive Patienten jedoch aus der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.
- In Studien wie KEYNOTE-671 (Pembrolizumab + Chemotherapie) war die Zahl ALK-positiver Patienten zu gering, um für diese Gruppe eigene Schlüsse zu ziehen.
- In der LCMC3-Studie mit präoperativem Atezolizumab als Monotherapie zeigte keiner der Tumoren mit EGFR- oder ALK-Veränderung ein majores pathologisches Ansprechen.
Auch im fortgeschrittenen Stadium sprechen ALK-positive Tumoren schlecht auf eine Immuntherapie an. Da die Wirkung der Immuntherapie zudem monatelang anhalten kann, wurden bei einigen danach begonnenen zielgerichteten Medikamenten schwere immunvermittelte Nebenwirkungen an Leber und Lunge beobachtet. Eine Chemoimmuntherapie, die ohne Kenntnis des ALK-Status begonnen wird, kann also wenig Nutzen bringen und zugleich das Risiko späterer Therapien erhöhen. Internationale Leitlinien empfehlen deshalb, bei allen Patienten, bei denen eine prä- oder postoperative Immuntherapie geplant ist, zuerst den ALK- und EGFR-Status zu bestimmen.
Wie wird ALK getestet?
| Methode | Was wird nachgewiesen? | Vorteil | Zu beachten |
|---|---|---|---|
| Immunhistochemie (IHC) | Anfärbung des ALK-Proteins im Gewebe | Schnell, breit verfügbar, kostengünstig; zugelassener Begleittest für ALK-Medikamente vorhanden | Erfasst nur ALK, keine weiteren Zielstrukturen |
| FISH | Bruch und Auseinanderweichen des ALK-Gens | Über viele Jahre der Standardtest | Kann manche Fusionen übersehen; erfordert Erfahrung |
| DNA-basierte NGS | Gleichzeitige Untersuchung Dutzender Gene einschließlich ALK | Erfasst zugleich Zielstrukturen wie EGFR (einschließlich seltener Subtypen), ROS1, RET, KRAS und HER2 | Ergebnis kann 2–3 Wochen dauern; kann manche Fusionen übersehen |
| RNA-basierte Sequenzierung | Direkter Nachweis der aus der Fusion entstehenden RNA | Eine der empfindlichsten Methoden zum Nachweis von Fusionen | Abhängig von der Gewebequalität; nicht in jedem Zentrum verfügbar |
In der Praxis ist der schnellste Weg, an der diagnostischen Biopsie die ALK-IHC durchzuführen und gleichzeitig eine umfassende NGS anzufordern. Wie der Chirurg Jay M. Lee, Leiter von NAUTIKA1, betont, sollten vor Beginn einer Chemoimmuntherapie alle Zielstrukturen bekannt sein. Reicht das Gewebe aus kleinen Biopsien nicht aus, kann eine Flüssigbiopsie aus dem Blut ergänzend hilfreich sein.
Adjuvantes Alectinib: der neue Standard durch ALINA
In der Phase-3-Studie ALINA wurden 257 Patienten mit vollständig reseziertem ALK-positivem Lungenkarzinom im Stadium IB (mindestens 4 cm), II oder IIIA nach der Operation randomisiert: Sie erhielten entweder 2 Jahre Alectinib (600 mg zweimal täglich) oder 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie. In der 2024 veröffentlichten Primäranalyse sank das Risiko beim krankheitsfreien Überleben (Zeit ohne Rezidiv oder Tod) um 76 % (HR 0,24). Im 4-Jahres-Update, das auf dem ESMO 2025 präsentiert und 2026 publiziert wurde, blieb der Unterschied bestehen (HR 0,35).
ALINA: Anteil der Patienten ohne Rezidiv nach der Operation
Prozent, alle Patienten. Farbiger Balken: 2 Jahre Alectinib (130 Patienten), grauer Balken: 4 Zyklen Chemotherapie (127 Patienten).
Das Risiko für Rezidiv oder Tod sank in der Primäranalyse um 76 % (HR 0,24) und im 4-Jahres-Update um 65 % (HR 0,35). Da Alectinib nach 2 Jahren abgesetzt wurde, sinkt der Anteil der rezidivfrei Lebenden zwischen Jahr 3 und Jahr 4. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift.
In absoluten Zahlen: Nach 4 Jahren lebten von je 100 Patienten unter Alectinib etwa 76 ohne Rezidiv, unter Chemotherapie 47; das bedeutet rund 28–29 Rezidive weniger pro 100 Patienten. Auch bei Hirnrezidiven war der Unterschied deutlich: Nach 4 Jahren lebten 90,4 % gegenüber 76,1 % ohne Rezidiv im Gehirn (HR 0,37). Das 4-Jahres-Gesamtüberleben lag zwar bei 98,4 % gegenüber 92,4 %, diese Daten sind jedoch noch nicht ausgereift, und die große Mehrheit der Patienten im Chemotherapie-Arm erhielt nach dem Rezidiv ein ALK-Medikament.
Ein bemerkenswerter Punkt: Der Anteil der rezidivfrei Lebenden unter Alectinib lag nach 3 Jahren bei 88,7 % und sank nach 4 Jahren auf 75,5 %. Da die Behandlung nach 2 Jahren beendet wurde, entsteht der Eindruck, dass Rezidive nach dem Absetzen zunehmen. Das stärkt sowohl die Frage „Reichen 2 Jahre?“ als auch die Idee, das wirksame Medikament früher, bereits vor der Operation, einzusetzen.
ALINA: Daten zur Sicherheit
Prozent. Farbiger Balken: Alectinib (128 Patienten), grauer Balken: Chemotherapie (120 Patienten).
Alectinib wurde median 23,9 Monate, die Chemotherapie median 2,1 Monate gegeben; Nebenwirkungen unter Alectinib wurden also über einen deutlich längeren Zeitraum erfasst. Am häufigsten waren unter Alectinib ein Anstieg des Muskelenzyms (CK) und Verstopfung, unter Chemotherapie Übelkeit und Appetitlosigkeit. Nebenwirkungsbedingte Todesfälle traten nicht auf.
Präoperative zielgerichtete Therapie: Was zeigen die Studien?
| Studie | Medikament und Dauer | Patienten | Majores pathologisches Ansprechen | Pathologische Komplettremission | Komplette Resektion (R0) |
|---|---|---|---|---|---|
| ALNEO (Italien, Phase 2) | Alectinib, 8 Wochen; danach Alectinib bis zu 2 Jahre | 33 · Stadium III | 42 % | 12 % | 86 % |
| NAUTIKA1 (USA, Phase 2) | Alectinib, 8 Wochen; optional Chemotherapie; danach 2 Jahre Alectinib | 48 · Stadium IB–IIIB | 55,8 % | 18,6 % | 95 % |
| LORIN (China, Phase 2) | Lorlatinib, höchstens 3 Zyklen; danach Lorlatinib bis zu 2 Jahre | 43 · Stadium III (24 initial inoperabel) | 81,3 % | 46,9 % | 96,9 % |
| West-China-Serie (retrospektiv) | Überwiegend Alectinib, median 5 Monate | 25 · lokal fortgeschritten | 36 %* | 32 % | 100 % |
| NeoLORA (China, Phase 2) | Lorlatinib, 6–8 Wochen | 25 geplant · Stadium IB–IIIB | Laufend; Ergebnisse stehen aus | ||
*In der West-China-Serie wurde die Rate des majoren pathologischen Ansprechens ohne die Patienten mit Komplettremission angegeben; zusammen sind es 68 %. Da nur Patienten erfasst wurden, die tatsächlich operiert wurden, könnten die Ergebnisse zu optimistisch sein.
Majores pathologisches Ansprechen nach präoperativer Therapie
Prozent. Weniger als 10 % vitale Tumorzellen bei der Operation. Farbige Balken: einarmige Studien bei ALK-positiven Patienten; grauer Balken: alleinige Chemotherapie bei EGFR-mutierten Patienten.
Der graue Balken stammt nicht von ALK-, sondern von EGFR-mutierten Patienten aus der randomisierten Studie NeoADAURA und soll das geringe pathologische Ansprechen auf alleinige Chemotherapie bei Tumoren mit Treibermutation veranschaulichen; mit Osimertinib lag diese Rate in derselben Studie bei 25–26 %. Raten der Komplettremission: LORIN 46,9 %, NAUTIKA1 18,6 %, ALNEO 12 %. Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sind indirekt; Patientenpopulationen, Vorbehandlungen und Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich.
ALNEO: das erste prospektive Ergebnis
In die von Marcello Tiseo (University of Parma) geleitete Studie ALNEO wurden 33 Patienten mit resektablem oder potenziell resektablem ALK-positivem Lungenkarzinom im Stadium III aufgenommen; bei 82 % waren die mediastinalen Lymphknoten (N2) befallen. Nach 2 Zyklen (8 Wochen) präoperativem Alectinib verkleinerte sich der Tumor bei 67 % deutlich, 85 % wurden operiert, und bei 86 % der Operierten gelang eine komplette Resektion. Ein Downstaging der Lymphknoten wurde bei 48 % beobachtet. Nebenwirkungen Grad 3 traten in der präoperativen Phase bei 9 % auf; kein Patient brach die Behandlung ab. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 20 Monaten trat bei 18 % ein Rezidiv auf.
NAUTIKA1: ein breiteres Stadienspektrum
In die auf der WCLC 2026 vorgestellte ALK-Kohorte der US-amerikanischen Studie NAUTIKA1 wurden 48 Patienten im Stadium IB–III (ausgewählte Fälle im Stadium IIIB) aufgenommen. Nach 8 Wochen Alectinib lag das majore pathologische Ansprechen bei 55,8 %, die Komplettremission bei 18,6 % und die vollständige Lymphknotenclearance (ypN0) bei 31,1 %. Die Rate kompletter Resektionen betrug 95 %. Das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren lag bei 94 %. Das chirurgische Team berichtete, dass die Operation nicht wesentlich erschwert war und intraoperative Komplikationen sowie Verwachsungen am Lungenhilus gering blieben. NAUTIKA1 ist zugleich eine Umbrella-Studie mit Kohorten für weitere Zielstrukturen wie ROS1, RET, NTRK und BRAF.
LORIN: inoperable Patienten zur Operation führen
Die vom Guangdong Lung Cancer Institute durchgeführte Studie LORIN lieferte die ambitioniertesten Ergebnisse. Lorlatinib, ein wirksameres ALK-Medikament der dritten Generation mit besserer Hirngängigkeit, wurde über höchstens 3 Zyklen gegeben. Mehr als die Hälfte der Patienten galt zu Beginn als inoperabel, und bei etwa der Hälfte waren kontralaterale oder zervikale Lymphknoten (N3) befallen. Von den initial inoperablen Patienten konnten 75 % operiert werden. Bei den 32 operierten Patienten gelang ein Lymphknoten-Downstaging in 90,6 %. Das ereignisfreie Überleben nach 1 Jahr lag bei 97,1 %; 3 Patienten hatten ein lokoregionäres Rezidiv, Fernrezidive traten nicht auf. Alle Patienten mit Rezidiv hatten zu Beginn eine N3-Erkrankung und erhielten nach der Operation kein Lorlatinib.
Abbildung 1 · Behandlungsoptionen beim operablen ALK-positiven Lungenkrebs
Ein vereinfachter Rahmen, keine starre Regel. Die Entscheidung trifft das multidisziplinäre Tumorboard.
Was ist im Hinblick auf die Operation zu beachten?
- Die Operation kann schwieriger werden: Während zielgerichtete Medikamente den Tumor verkleinern, können sie Verwachsungen (Fibrose) an den Lymphknoten und am Lungenhilus hinterlassen. In Übersichtsarbeiten liegt die Konversionsrate von minimalinvasiver (videoassistierter) zu offener Operation nach Alectinib oder Crizotinib bei etwa 10 %; in einer Serie mit 11 Patienten nach Lorlatinib wurden bei den meisten mittelgradige bis schwere Verwachsungen berichtet.
- Hohe Raten kompletter Resektion: In den Studien liegt die Rate kompletter Resektionen zwischen 86 und 100 %. Operationsbedingte Todesfälle wurden nicht berichtet.
- Der Zeitpunkt ist entscheidend: Wie lange das Medikament gegeben werden sollte, ist noch nicht geklärt. In ALNEO und NAUTIKA1 waren es 8 Wochen, in LORIN 3 Zyklen und in retrospektiven Serien median 5 Monate. Eine längere Behandlung kann den Tumor stärker verkleinern, aber auch das Risiko von Resistenzen und Verwachsungen erhöhen.
- Korrektes Staging: Ein PET-CT und ein Schädel-MRT vor Therapiebeginn sowie bei Bedarf eine Lymphknotenprobe mittels Mediastinoskopie oder EBUS beeinflussen sowohl die Therapiewahl als auch die spätere Beurteilung des Ansprechens.
Welcher Ansatz für welche Patienten?
| Situation | Heutiges Vorgehen | Umstritten oder in Untersuchung |
|---|---|---|
| Stadium IA (kleiner Tumor) | Operation und Nachsorge | Nutzen einer zusätzlichen Therapie nicht belegt; in ALINA nicht eingeschlossen |
| Stadium IB (≥4 cm) – IIIA, gut operabel | Operation, danach 2 Jahre Alectinib | Präoperatives Alectinib; Behandlungsdauer über 2 Jahre hinaus |
| Stadium III, ausgedehnter N2-Befall, grenzwertig resektabel | Entscheidung im multidisziplinären Tumorboard; Operation oder Radiochemotherapie | Präoperatives Alectinib oder Lorlatinib (ALNEO, NAUTIKA1, LORIN) |
| Stadium III, inoperabel | Radiochemotherapie; anschließend zielgerichtete Optionen | Verkleinerung mit Lorlatinib und Konversion zur Operation (LORIN) |
| Chemoimmuntherapie bereits begonnen, ohne dass das ALK-Ergebnis vorlag | Bei ALK-positivem Befund wird die Behandlung im Tumorboard neu bewertet | Auf das Nebenwirkungsrisiko zielgerichteter Medikamente nach Immuntherapie achten |
Nebenwirkungen und Nachsorge
- Alectinib: Am häufigsten sind ein Anstieg des Muskelenzyms (CK), Verstopfung, Muskelschmerzen, erhöhte Leberwerte, Gewichtszunahme, verlangsamter Herzschlag und Lichtempfindlichkeit. Leberwerte und CK werden regelmäßig kontrolliert; Sonnenschutz wird empfohlen.
- Lorlatinib: Erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte, Ödeme, Gewichtszunahme, Taubheitsgefühl in Händen und Füßen sowie bei manchen Patienten Veränderungen von Stimmung, Schlaf oder Gedächtnis. Die Blutfette werden regelmäßig gemessen und lassen sich bei den meisten Patienten medikamentös gut einstellen. Patienten und Angehörige sollten vorab über mögliche Stimmungsveränderungen informiert werden.
- Wechselwirkungen: Beide Medikamente werden in der Leber abgebaut. Pflanzliche Präparate, Johanniskraut sowie bestimmte Magen-, Antiepileptika- oder Infektionsmedikamente können die Blutspiegel verändern; vor Beginn eines neuen Medikaments sollte Rücksprache mit der Onkologin oder dem Onkologen gehalten werden.
- Nachsorge nach der Operation: Neben dem CT des Thorax ist das Schädel-MRT ein wichtiger Bestandteil der Nachsorge. Ob sich mit zirkulierender Tumor-DNA im Blut (ctDNA) Rezidive früher erkennen und die Behandlungsdauer individuell anpassen lassen, wird derzeit untersucht.
- Körperliche Vorbereitung: Atemübungen und körperliche Aktivität vor der Operation erleichtern die Erholung danach.
Alectinib, Brigatinib und Lorlatinib sind in der Türkei zugelassen. Die adjuvante Anwendung von Alectinib nach der Operation ist in der türkischen Fachinformation enthalten, die SGK-Erstattungsliste umfasst jedoch nur die Anwendungen bei fortgeschrittener Erkrankung; das zweijährige adjuvante Alectinib gehört damit zu den zugelassenen, aber nicht erstatteten Anwendungen. Nach den SUT-Bedingungen werden ALK-Medikamente im fortgeschrittenen Stadium mit einem Gutachten des Ärztegremiums und in einer festgelegten Reihenfolge erstattet. Präoperatives Alectinib oder Lorlatinib ist dagegen weltweit in keinem Land zugelassen; in der Türkei ist es nur mit einer Genehmigung der TİTCK für den Off-Label-Use möglich, und eine Kostenübernahme ist schwer zu erreichen. Bei nicht erstatteten Anwendungen beschreiten manche Patienten den Rechtsweg. Für geeignete Patienten können auch klinische Studien im Ausland oder künftig in der Türkei eine Option sein.
Praktische Hinweise für Patienten und Angehörige
- Vergewissern Sie sich vor der Entscheidung über eine Operation oder eine präoperative Therapie, dass der Biopsiebefund Ergebnisse zu ALK, EGFR und PD-L1 enthält; falls nicht, fragen Sie danach.
- Die Ergebnisse können 2–3 Wochen dauern. Diese Wartezeit wirkt sich in der Regel nicht nachteilig auf das Ergebnis aus und ist sicherer als der Beginn mit der falschen Therapie.
- Bitten Sie darum, dass Ihr Behandlungsplan in einem Tumorboard besprochen wird, in dem Thoraxchirurgie, internistische Onkologie, Strahlentherapie und Pneumologie gemeinsam beraten. Holen Sie bei Bedarf eine Zweitmeinung ein.
- Nehmen Sie zielgerichtete Medikamente täglich zur gleichen Zeit ein, zusammen mit einer Mahlzeit (Alectinib) bzw. wie verordnet; lassen Sie keine Dosis aus und melden Sie Nebenwirkungen frühzeitig.
Häufig gestellte Fragen
- Wird bei ALK-positivem Lungenkrebs vor der Operation eine Immuntherapie gegeben?
- In der Regel nicht. In die Studien zur präoperativen Chemoimmuntherapie wurden ALK-positive Patienten entweder nicht oder nur in sehr geringer Zahl aufgenommen, und der Nutzen erscheint bei ihnen begrenzt. Deshalb sollten vor Therapiebeginn die Ergebnisse der ALK- und EGFR-Testung vorliegen.
- Ist Alectinib vor der Operation ein Standard?
- Noch nicht. Phase-2-Studien wie ALNEO, NAUTIKA1 und LORIN zeigten hohe Raten an Ansprechen und kompletter Resektion; randomisierte Phase-3-Evidenz fehlt jedoch, und eine Zulassung gibt es in keinem Land. Der heutige Standard ist Alectinib über 2 Jahre nach der Operation.
- Wie lange wird Alectinib nach der Operation eingenommen?
- In der ALINA-Studie wurde es 2 Jahre lang gegeben, und das Rezidivrisiko sank gegenüber Chemotherapie deutlich. Da Rezidive nach dem Absetzen offenbar zunehmen, wird der Nutzen einer längeren Behandlung untersucht; die empfohlene Dauer beträgt derzeit 2 Jahre.
- Wird adjuvantes Alectinib in der Türkei von der SGK erstattet?
- Nein. Die adjuvante Anwendung von Alectinib ist zwar in der türkischen Fachinformation enthalten, die SGK erstattet jedoch nur Anwendungen beim fortgeschrittenen ALK-positiven Lungenkrebs. Die präoperative Anwendung ist ein Off-Label-Use.
Glossar
- ALK-Fusion
- Verschmelzung des ALK-Gens mit einem anderen Gen; dabei entsteht ein abnormes, wachstumsförderndes Protein, das sich mit zielgerichteten Medikamenten hemmen lässt.
- Neoadjuvante Therapie
- Medikamentöse Behandlung oder Bestrahlung vor der Operation.
- Adjuvante Therapie
- Behandlung nach der Operation, um das Rezidivrisiko zu senken.
- Majores pathologisches Ansprechen (MPR)
- Weniger als 10 % vitale Tumorzellen im operativ entfernten Tumor.
- Pathologische Komplettremission (pCR)
- Keine vitalen Tumorzellen im operativ entfernten Tumor und in den Lymphknoten.
- R0-Resektion
- Vollständige Entfernung des Tumors ohne Tumorzellen an den Resektionsrändern.
- N2 / N3
- N2: Befall mediastinaler Lymphknoten derselben Seite; N3: Befall von Lymphknoten der Gegenseite oder oberhalb des Schlüsselbeins.
DROZDOGAN Akademie-Kommentar
Der ALK-positive Lungenkrebs im Frühstadium ist eines der besten Beispiele dafür, warum das Prinzip „dieselbe präoperative Therapie für alle“ überholt ist.
⚡ Warum es wichtig ist
In einer Zeit, in der die präoperative Chemoimmuntherapie zur Routine wird, kann eine Behandlung, die vor dem ALK-Ergebnis begonnen wird, wenig Nutzen und zusätzliche Risiken bringen. Umgekehrt entfällt durch den Einsatz des wirksamsten Medikaments vor der Operation die Verzögerung von 4–6 Monaten durch eine adjuvante Chemotherapie, und manchen inoperablen Patienten eröffnet sich die Chance auf eine Operation.
✅ Stärken
Adjuvantes Alectinib stützt sich auf randomisierte Phase-3-Evidenz und eine 4-jährige Nachbeobachtung. Die präoperativen Studien liefern aus verschiedenen Ländern und mit unterschiedlichen Medikamenten übereinstimmende Ergebnisse: hohes Ansprechen, hohe Rate kompletter Resektionen, akzeptable Nebenwirkungen.
⚠️ Limitationen
Die präoperativen Daten stammen aus Phase-2-Studien ohne Kontrollgruppe mit 25–48 Patienten, und die Nachbeobachtung ist kurz. Wie gut das majore pathologische Ansprechen bei ALK-positiven Patienten das Langzeitüberleben vorhersagt, ist unbekannt. Die Daten zu LORIN und NAUTIKA1 liegen bisher nur als Kongressbeiträge vor. In ALINA ist das Gesamtüberleben noch nicht ausgereift.
🩺 In der Praxis
Bei jedem Adenokarzinom im Frühstadium sollte vor Therapiebeginn das Ergebnis für ALK und EGFR, besser eine umfassende NGS, vorliegen. Bei gut operablen Patienten ist der Standard die Operation mit anschließend 2 Jahren Alectinib. Bei grenzwertig resektabler Erkrankung, ausgedehntem N2- oder N3-Befall ist eine präoperative zielgerichtete Therapie eine Option, die in einem erfahrenen Zentrum und bevorzugt im Rahmen einer klinischen Studie besprochen werden kann.
❓ Offene Fragen
Wie viele Wochen sollte die präoperative Therapie dauern? Alectinib oder Lorlatinib? Ist nach einer präoperativen Therapie eine adjuvante Chemotherapie notwendig? Reichen 2 Jahre, oder braucht es eine längere, ctDNA-gesteuerte Behandlung? Wird es eine randomisierte Studie geben, die eine prä- und postoperative zielgerichtete Therapie mit einer rein postoperativen Therapie vergleicht?
Fazit: Beim ALK-positiven Lungenkrebs im Frühstadium ist der erste und wichtigste Schritt der Test. Adjuvantes Alectinib ist der heutige Standard; präoperatives Alectinib und Lorlatinib sind Optionen für morgen, die starke Signale liefern, aber noch nicht abschließend belegt sind.
- Dieser Beitrag wurde im Oktober 2026 erstellt.
- Die ALINA-Daten beruhen auf der Publikation im NEJM (2024), der Präsentation auf dem ESMO 2025 und der Publikation in Lancet Oncology (2026). Die ALNEO-Daten stammen aus dem ASCO-2025-Abstract, die LORIN-Daten aus dem ASCO-2026-Abstract und die NAUTIKA1-Daten aus Berichten über die Präsentation auf der WCLC 2026; LORIN und NAUTIKA1 sind noch nicht als Volltext in einer begutachteten Fachzeitschrift erschienen.
- Die Angaben zu ALK-Patienten in den Chemoimmuntherapie-Studien stammen aus Übersichtsarbeiten. Die Angaben zur Erstattung in der Türkei beruhen auf dem SUT mit Stand Oktober 2026 und können sich ändern.
- Die Vergleiche in der Grafik zum präoperativen majoren pathologischen Ansprechen beziehen sich auf verschiedene Studien und sind indirekt; die ALINA-Grafiken beziehen sich auf die randomisierten Arme derselben Studie. Das Schema wurde aus dem Text abgeleitet und enthält keine neuen Daten. Der Akademie-Kommentar ist unsere eigene Einschätzung.
Quellen
- Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALINA). N Engl J Med 2024;390:1265-1276. PubMed
- OncLive. Adjuvant alectinib impresses in updated ALINA results for ALK+ NSCLC (ESMO 2025, 20. Oktober 2025). onclive.com
- Targeted Oncology. Adjuvant alectinib maintains manageable safety, QoL in NSCLC (Lancet Oncol 2026;27(9):1110-1119). targetedonc.com
- ASCO Post. Adjuvant alectinib improves survival vs platinum-based chemotherapy in ALK-positive NSCLC (2024). ascopost.com
- Tiseo M, Leonetti A, Boni L, et al. ALNEO final analysis. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):8015. onclive.com · targetedonc.com
- OncLive. Neoadjuvant alectinib moves the best systemic therapy up front in resectable ALK+ NSCLC: a Q&A with Jay M. Lee, MD (NAUTIKA1, WCLC 2026; 14. September 2026). onclive.com
- OncLive. Comprehensive NGS becomes gateway to perioperative targeted therapy in NSCLC: Q&A with Jay M. Lee, MD (14. September 2026). onclive.com
- Zhang C, Hu Y, Jiang BY, et al. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: a phase 2 multicenter study (LORIN). ASCO 2026, Abstract 8002. hmpgloballearningnetwork.com
- Lorlatinib as neoadjuvant treatment in stage IB-IIIB ALK-rearranged NSCLC (NeoLORA). ESMO ELCC 2025, Studien-Abstract. oncologypro.esmo.org · NCT06682884
- Wu J, Li Z, Yang Z, Liu C. Neoadjuvant ALK tyrosine kinase inhibitor in patients with resectable locally advanced NSCLC harboring ALK rearrangement. Transl Lung Cancer Res 2026;15(2):39. tlcr.amegroups.org
- Neoadjuvant, adjuvant and perioperative treatment in early-stage NSCLC with actionable genomic alterations: current landscape and future perspectives (Übersichtsarbeit). PMC
- OncLive. Neoadjuvant osimertinib yields MPRs with or without chemotherapy in resectable EGFR-mutated NSCLC (NeoADAURA, ASCO 2025). onclive.com
- U.S. FDA. FDA approves alectinib as adjuvant treatment for ALK-positive non-small cell lung cancer (18. April 2024). fda.gov
- ClinicalTrials.gov. ALINA (NCT03456076). clinicaltrials.gov
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