درمان نئوادجوانت در سرطان ریه ALK مثبت: ALNEO، NAUTIKA1 و LORIN چه چیزی را نشان می‌دهند؟
در این مقاله
اول دارو، بعد جراحی: قرص‌هایی که تومور را کوچک می‌کنند چگونه جراحی سرطان ریه‌ی ALK مثبت را تغییر می‌دهند؟
در سرطان ریه‌ی قابل‌جراحی، درمانی که پیش از عمل داده می‌شود (درمان نئوادجوانت) در سال‌های اخیر عمدتاً بر ترکیب شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی استوار بوده است. اما بیمارانی که تومورشان فیوژن ژن ALK دارد، سود مورد انتظار را از این درمان نمی‌برند. استاندارد امروز برای این بیماران، مصرف 2 ساله‌ی آلکتینیب پس از جراحی است. در 18 ماه گذشته، نتایج نخستین مطالعات آینده‌نگری منتشر شد که همین دارو را پیش از جراحی آزموده‌اند: ALNEO از ایتالیا، NAUTIKA1 از آمریکا که در کنفرانس جهانی سرطان ریه (WCLC 2026) ارائه شد و LORIN از چین با داروی لورلاتینیب. در این نوشته، گزینه‌های درمان پیش از جراحی را از دیدگاه بیماران ALK مثبت به‌تفصیل بررسی می‌کنیم.
- اول آزمایش: در سرطان ریه‌ی غیرسلول کوچک مرحله‌ی IB–III، پیش از شروع شیمی‌ایمونوتراپی پیش از جراحی باید دست‌کم نتیجه‌ی ALK و EGFR، و ترجیحاً نتیجه‌ی توالی‌یابی نسل جدید (NGS) جامع، در دست باشد. بیماران ALK مثبت در مطالعات شیمی‌ایمونوتراپی یا کنار گذاشته شدند یا شمار بسیار اندکی از آنها حضور داشتند.
- استاندارد امروز: 2 سال آلکتینیب پس از جراحی. در مطالعه‌ی فاز 3 ALINA، خطر عود یا فوت در مقایسه با شیمی‌درمانی 65% کاهش یافت؛ نسبت بیمارانی که در 4 سال بدون بیماری زنده بودند 75.5% در برابر 47.0% بود.
- درمان هدفمند پیش از جراحی: پاسخ پاتولوژیک عمده (زنده ماندن کمتر از 10% تومور) با 8 هفته آلکتینیب در ALNEO 42% و در NAUTIKA1 56% بود؛ با حداکثر 3 دوره لورلاتینیب تا زمان جراحی، این رقم در LORIN 81% بود. این‌ها مطالعات فاز 2 بدون گروه کنترل هستند.
- در عمل: درمان نئوادجوانت ALK هنوز در هیچ کشوری تأیید نشده است. در بیماران با وضعیت قابل‌جراحی مرزی یا درگیری گسترده‌ی غدد لنفاوی، می‌توان آن را در کمیته‌ی چندتخصصی تومور و ترجیحاً در قالب کارآزمایی بالینی بررسی کرد. در ترکیه، مصرف آلکتینیب پس از جراحی نیز از سوی SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) بازپرداخت نمی‌شود.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
سرطان ریه‌ی ALK مثبت حدود 3 تا 5 درصد از سرطان‌های ریه‌ی غیرسلول کوچک را تشکیل می‌دهد. در اثر جابه‌جایی بخشی از کروموزوم، ژن ALK با ژن دیگری (بیش از همه EML4) ادغام می‌شود و پروتئین غیرطبیعی حاصل، سلول را پیوسته به رشد وامی‌دارد. این بیماران اغلب جوان‌ترند، هرگز سیگار نکشیده‌اند یا کم کشیده‌اند و تومور در بیشتر موارد از نوع آدنوکارسینوم است. چون این بیماری در زنان نیز شایع است، آگاهی از علائم سرطان ریه در زنان اهمیت دارد. تمایل بیماری به گسترش به مغز نیز چشمگیر است: در مرحله‌ی پیشرفته، در بخش قابل‌توجهی از بیماران در طول پیگیری متاستاز مغزی پدید می‌آید.
در بیماری پیشرفته‌ی ALK مثبت، داروهای هدفمند خوراکی مانند آلکتینیب، بریگاتینیب و لورلاتینیب طول عمر را به چندین سال رسانده‌اند. پرسش اصلی این است که این داروهای بسیار مؤثر را در مرحله‌ی اولیه، یعنی زمانی که شانس درمان قطعی بیماری بیشترین است، چگونه باید به کار برد. در بیماری مرحله‌ی II–III، با وجود جراحی و شیمی‌درمانی، بیماری در حدود نیمی از بیماران به‌مرور بازمی‌گردد. این‌که داروی مؤثر را باید پس از جراحی داد، پیش از آن یا در هر دو زمان، امروز یکی از زنده‌ترین بحث‌های درمان سرطان ریه است.
نه، اما برای نخستین بار می‌توانیم بر پایه‌ی داده‌های مطالعات آینده‌نگر سخن بگوییم:
- دهه‌ی 2010: گزارش‌های موردی و مجموعه‌های کوچکی از درمان پیش از جراحی با کریزوتینیب و آلکتینیب نشان دادند که در برخی بیماران تومور ممکن است به‌طور کامل از بین برود (پاسخ پاتولوژیک کامل).
- 2024: آلکتینیب بر پایه‌ی مطالعه‌ی فاز 3 ALINA برای درمان پس از جراحی (ادجوانت) در آمریکا و اروپا تأیید شد. این نخستین تأیید یک درمان هدفمند در بیماری ALK مثبت مرحله‌ی اولیه بود و به مجموعه‌ی تأییدهایی پیوست که درمان سرطان ریه را دگرگون کردند.
- 2025 تا 2026: ALNEO (ASCO 2025)، LORIN (ASCO 2026) و NAUTIKA1 (WCLC 2026) نخستین نتایج آینده‌نگر فاز 2 درمان ALK پیش از جراحی را ارائه کردند. شواهد فاز 3 تصادفی‌شده هنوز وجود ندارد.
درمان نئوادجوانت در سرطان ریه‌ی ALK مثبت چیست؟
درمان نئوادجوانت، درمان دارویی‌ای است که پیش از جراحی برای کوچک کردن تومور و مهار زودهنگام گسترش‌های نامرئی داده می‌شود. در سرطان ریه‌ی ALK مثبت، برای این منظور داروهای هدفمندی مانند آلکتینیب یا لورلاتینیب به مدت 8 تا 12 هفته مصرف می‌شوند. در مطالعات فاز 2 نرخ پاسخ بالایی دیده شده، اما این رویکرد هنوز استاندارد نیست.
چرا اول باید آزمایش انجام شود؟
امروزه رایج‌ترین درمان پیش از جراحی در سرطان ریه‌ی قابل‌جراحی مرحله‌ی II–III، تجویز هم‌زمان شیمی‌درمانی با داروهای ایمونوتراپی مانند نیولوماب، پمبرولیزوماب یا دوروالوماب است. اما هیچ‌یک از این مطالعات برای بیماران ALK مثبت طراحی نشده بود:
- CheckMate 816 (نیولوماب + شیمی‌درمانی) بیمارانی را که تغییر شناخته‌شده‌ی EGFR یا ALK داشتند وارد مطالعه نکرد.
- AEGEAN (دوروالوماب + شیمی‌درمانی) در آغاز این بیماران را پذیرفت؛ اما چون سود در هر دو گروه محدود بود، بیماران ALK و EGFR مثبت از تحلیل اصلی اثربخشی کنار گذاشته شدند.
- در مطالعاتی مانند KEYNOTE-671 (پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی)، شمار بیماران ALK مثبت آن‌قدر کم بود که نمی‌شد نتیجه‌ای ویژه‌ی این گروه گرفت.
- در مطالعه‌ی LCMC3 که در آن آتزولیزوماب به‌تنهایی پیش از جراحی داده شد، در هیچ‌یک از تومورهای دارای تغییر EGFR یا ALK پاسخ پاتولوژیک عمده دیده نشد.
در بیماری پیشرفته نیز پاسخ تومورهای ALK مثبت به ایمونوتراپی ضعیف است. افزون بر این، چون اثر ایمونوتراپی ممکن است ماه‌ها ادامه یابد، با برخی داروهای هدفمندی که پس از آن آغاز شده‌اند، عوارض جدی با منشأ ایمنی در کبد و ریه گزارش شده است. بنابراین شیمی‌ایمونوتراپی‌ای که بدون دانستن وضعیت ALK آغاز شود، ممکن است هم سود اندکی برای بیمار داشته باشد و هم خطر بیشتری برای درمان‌های بعدی ایجاد کند. به همین دلیل، راهنماهای بین‌المللی توصیه می‌کنند که در هر بیماری که برای او ایمونوتراپی پیش یا پس از جراحی برنامه‌ریزی می‌شود، ابتدا وضعیت ALK و EGFR مشخص شود.
آزمایش ALK چگونه انجام می‌شود؟
| روش | چه چیزی را نشان می‌دهد؟ | مزیت | نکته‌ی مهم |
|---|---|---|---|
| ایمونوهیستوشیمی (IHC) | رنگ‌پذیری پروتئین ALK در بافت | سریع، در دسترس و کم‌هزینه؛ برای داروهای ALK آزمایش تأییدشده وجود دارد | فقط ALK را بررسی می‌کند؛ اهداف دیگر را نشان نمی‌دهد |
| FISH | شکستگی و جدا شدن ژن ALK | سال‌ها آزمایش استاندارد بوده است | ممکن است برخی فیوژن‌ها را از دست بدهد؛ به تجربه نیاز دارد |
| NGS مبتنی بر DNA | بررسی هم‌زمان ده‌ها ژن، از جمله ALK | اهدافی مانند EGFR (شامل زیرگروه‌های نادر)، ROS1، RET، KRAS و HER2 را با هم نشان می‌دهد | آماده شدن نتیجه ممکن است 2 تا 3 هفته طول بکشد؛ ممکن است برخی فیوژن‌ها را از دست بدهد |
| توالی‌یابی مبتنی بر RNA | شناسایی مستقیم RNA حاصل از فیوژن | از حساس‌ترین روش‌ها برای یافتن فیوژن‌ها | به کیفیت بافت وابسته است؛ در همه‌ی مراکز در دسترس نیست |
در عمل، سریع‌ترین راه این است که هم‌زمان با انجام IHC برای ALK روی نمونه‌ی بیوپسی تشخیصی، NGS جامع نیز درخواست شود. به گفته‌ی Jay M. Lee، جراحی که NAUTIKA1 را هدایت می‌کند، پیش از شروع شیمی‌ایمونوتراپی باید همه‌ی اهداف درمانی مشخص باشند. اگر در بیوپسی‌هایی که بافت کمی از آنها به دست آمده، بافت کافی نباشد، بیوپسی مایع از خون می‌تواند کمک‌کننده باشد.
آلکتینیب پس از جراحی: استانداردی که ALINA تغییر داد
در مطالعه‌ی فاز 3 ALINA، 257 بیمار ALK مثبت در مرحله‌ی IB (تومور دست‌کم 4 سانتی‌متر)، II یا IIIA که تومورشان به‌طور کامل برداشته شده بود، به‌طور تصادفی در دو گروه قرار گرفتند تا پس از جراحی یا 2 سال آلکتینیب (600 میلی‌گرم دو بار در روز) یا 4 دوره شیمی‌درمانی پایه‌ی پلاتین دریافت کنند. در نخستین تحلیل که در سال 2024 منتشر شد، خطر در بقای بدون بیماری (مدت زمانی که بدون عود یا فوت سپری می‌شود) 76% کاهش یافت (HR 0.24). در به‌روزرسانی 4 ساله که در ESMO 2025 ارائه و در سال 2026 منتشر شد، این تفاوت حفظ شد (HR 0.35).
ALINA: نسبت بیماران زنده و بدون عود پس از جراحی
درصد، همه‌ی بیماران. میله‌ی رنگی: 2 سال آلکتینیب (130 بیمار)، میله‌ی خاکستری: 4 دوره شیمی‌درمانی (127 بیمار).
خطر عود یا فوت در نخستین تحلیل 76% (HR 0.24) و در به‌روزرسانی 4 ساله 65% (HR 0.35) کاهش یافت. چون آلکتینیب پس از 2 سال قطع می‌شود، نسبت بیماران بدون عود میان سال سوم و چهارم کاهش می‌یابد. داده‌های بقای کلی هنوز به بلوغ نرسیده است.
به زبان اعداد مطلق: در 4 سال، از هر 100 بیمار دریافت‌کننده‌ی آلکتینیب حدود 76 نفر و از هر 100 بیمار دریافت‌کننده‌ی شیمی‌درمانی 47 نفر بدون عود زنده بودند؛ یعنی در هر 100 بیمار، حدود 28 تا 29 نفر کمتر دچار عود شدند. از نظر عود در مغز نیز تفاوت چشمگیر بود: نسبت بیمارانی که در 4 سال بدون عود مغزی زنده بودند 90.4% در برابر 76.1% بود (HR 0.37). بقای کلی 4 ساله 98.4% در برابر 92.4% بود، اما این داده هنوز به بلوغ نرسیده و بیشتر بیماران گروه شیمی‌درمانی پس از عود یک داروی ALK دریافت کردند.
نکته‌ای درخور توجه: نسبت بیماران بدون عود با آلکتینیب در سال سوم 88.7% بود و در سال چهارم به 75.5% رسید. چون درمان پس از 2 سال قطع می‌شود، این برداشت وجود دارد که عودها پس از قطع دارو افزایش می‌یابند. این موضوع هم پرسش «آیا 2 سال کافی است؟» را پررنگ‌تر می‌کند و هم ایده‌ی آغاز زودتر داروی مؤثر، یعنی پیش از جراحی، را تقویت می‌کند.
ALINA: داده‌های ایمنی
درصد. میله‌ی رنگی: آلکتینیب (128 بیمار)، میله‌ی خاکستری: شیمی‌درمانی (120 بیمار).
میانه‌ی مدت مصرف آلکتینیب 23.9 ماه و شیمی‌درمانی 2.1 ماه بود؛ یعنی عوارض در گروه آلکتینیب در مدتی بسیار طولانی‌تر جمع شده‌اند. شایع‌ترین عوارض با آلکتینیب افزایش آنزیم عضلانی (CK) و یبوست، و با شیمی‌درمانی تهوع و کاهش اشتها بود. هیچ فوتی ناشی از عوارض رخ نداد.
درمان هدفمند پیش از جراحی: مطالعات چه نشان می‌دهند؟
| مطالعه | دارو و مدت | بیماران | پاسخ پاتولوژیک عمده | پاسخ پاتولوژیک کامل | برداشت کامل (R0) |
|---|---|---|---|---|---|
| ALNEO (ایتالیا، فاز 2) | آلکتینیب، 8 هفته؛ سپس آلکتینیب تا 2 سال | 33 · مرحله‌ی III | 42% | 12% | 86% |
| NAUTIKA1 (آمریکا، فاز 2) | آلکتینیب، 8 هفته؛ شیمی‌درمانی اختیاری؛ سپس 2 سال آلکتینیب | 48 · مرحله‌ی IB–IIIB | 55.8% | 18.6% | 95% |
| LORIN (چین، فاز 2) | لورلاتینیب، حداکثر 3 دوره؛ سپس لورلاتینیب تا 2 سال | 43 · مرحله‌ی III (24 نفر در آغاز غیرقابل‌جراحی) | 81.3% | 46.9% | 96.9% |
| مجموعه‌ی West China (گذشته‌نگر) | بیشتر آلکتینیب، میانه‌ی 5 ماه | 25 · پیشرفته‌ی موضعی | 36%* | 32% | 100% |
| NeoLORA (چین، فاز 2) | لورلاتینیب، 6 تا 8 هفته | 25 نفر (برنامه‌ریزی‌شده) · مرحله‌ی IB–IIIB | در جریان است؛ نتایج در انتظار | ||
* در مجموعه‌ی West China، نرخ پاسخ پاتولوژیک عمده بدون احتساب بیمارانی که پاسخ کامل داشتند گزارش شده است؛ مجموع این دو 68% است. چون فقط بیمارانی را در بر می‌گیرد که به جراحی رسیدند، نتایج ممکن است خوش‌بینانه باشد.
پاسخ پاتولوژیک عمده با درمان پیش از جراحی
درصد. زنده ماندن کمتر از 10% تومور در زمان جراحی. میله‌های رنگی: مطالعات تک‌بازویی در بیماران ALK مثبت؛ میله‌ی خاکستری: شیمی‌درمانی به‌تنهایی در بیماران دارای جهش EGFR.
میله‌ی خاکستری نه از بیماران ALK، بلکه از مطالعه‌ی تصادفی‌شده‌ی NeoADAURA در بیماران دارای جهش EGFR گرفته شده و برای نشان دادن پاسخ پاتولوژیک پایین شیمی‌درمانی به‌تنهایی در تومورهای دارای جهش هدف افزوده شده است؛ در همان مطالعه این نسبت با اوسیمرتینیب 25 تا 26 درصد بود. نرخ پاسخ کامل: LORIN 46.9%، NAUTIKA1 18.6% و ALNEO 12%. مقایسه میان مطالعات مختلف غیرمستقیم است؛ گروه‌های بیماران، درمان‌های قبلی و مدت پیگیری متفاوت‌اند.
ALNEO: نخستین نتیجه‌ی آینده‌نگر
در ALNEO که Marcello Tiseo از University of Parma هدایت آن را بر عهده دارد، 33 بیمار ALK مثبت مرحله‌ی III که قابل‌جراحی یا بالقوه قابل‌جراحی بودند وارد شدند؛ 82% آنها درگیری غدد لنفاوی مدیاستن (N2) داشتند. پس از 2 دوره (8 هفته) آلکتینیب پیش از جراحی، تومور در 67% بیماران به‌طور آشکار کوچک شد، 85% جراحی شدند و در 86% از جراحی‌شدگان تومور به‌طور کامل برداشته شد. کاهش مرحله‌ی غدد لنفاوی در 48% دیده شد. عوارض درجه‌ی 3 در دوره‌ی پیش از جراحی 9% بود و هیچ بیماری دارو را قطع نکرد. با میانه‌ی پیگیری 20 ماه، در 18% بیماران عود دیده شد.
NAUTIKA1: طیف گسترده‌تری از مراحل بیماری
در کوهورت ALK مطالعه‌ی آمریکایی NAUTIKA1 که در WCLC 2026 ارائه شد، 48 بیمار در مرحله‌ی IB–III (و موارد منتخب IIIB) وارد شدند. پس از 8 هفته آلکتینیب، پاسخ پاتولوژیک عمده 55.8%، پاسخ کامل 18.6% و پاک شدن کامل غدد لنفاوی (ypN0) 31.1% بود. نرخ برداشت کامل 95% بود. بقای بدون رویداد در 2 سال 94% بود. تیم جراحی گزارش داد که جراحی به‌طور محسوسی دشوارتر نشد و عوارض حین عمل و چسبندگی‌ها در ناف ریه در سطح پایینی باقی ماند. NAUTIKA1 در عین حال یک مطالعه‌ی چتری است که کوهورت‌هایی برای اهداف دیگری مانند ROS1، RET، NTRK و BRAF نیز دارد.
LORIN: رساندن بیمار غیرقابل‌جراحی به جراحی
LORIN که Guangdong Lung Cancer Institute آن را هدایت می‌کند، بلندپروازانه‌ترین نتایج را داشت. لورلاتینیب، داروی نسل سوم که قوی‌تر است و بهتر به مغز نفوذ می‌کند، حداکثر 3 دوره داده شد. بیش از نیمی از بیماران در آغاز غیرقابل‌جراحی شمرده می‌شدند و حدود نیمی از آنها درگیری غدد لنفاوی سمت مقابل یا گردن (N3) داشتند. 75% از بیمارانی که در آغاز غیرقابل‌جراحی بودند توانستند جراحی شوند. در 32 بیمار جراحی‌شده، مرحله‌ی غدد لنفاوی در 90.6% کاهش یافت. بقای بدون رویداد در 1 سال 97.1% بود؛ در 3 بیمار عود منطقه‌ای دیده شد و عود دوردست وجود نداشت. همه‌ی بیمارانی که دچار عود شدند، در آغاز بیماری N3 داشتند و پس از جراحی لورلاتینیب دریافت نکرده بودند.
شکل 1 · گزینه‌های درمان در سرطان ریه‌ی ALK مثبت قابل‌جراحی
چارچوبی ساده‌شده است، نه قاعده‌ای قطعی. تصمیم در کمیته‌ی چندتخصصی تومور گرفته می‌شود.
از نظر جراحی چه باید دانست؟
- جراحی ممکن است دشوارتر شود: داروهای هدفمند در حالی که تومور را کوچک می‌کنند، ممکن است در غدد لنفاوی و ناف ریه چسبندگی (فیبروز) بر جای بگذارند. در مقالات مروری، نرخ تبدیل جراحی بسته (با دوربین) به جراحی باز پس از آلکتینیب یا کریزوتینیب حدود 10% است؛ در یک مجموعه‌ی 11 نفره پس از لورلاتینیب، در بیشتر بیماران چسبندگی متوسط تا شدید گزارش شد.
- نرخ برداشت کامل بالاست: در مطالعات، نرخ برداشت کامل بین 86 تا 100 درصد است. هیچ فوتی مرتبط با جراحی گزارش نشد.
- زمان‌بندی مهم است: مدت مطلوب مصرف دارو هنوز روشن نیست. در ALNEO و NAUTIKA1 8 هفته، در LORIN 3 دوره و در مجموعه‌های گذشته‌نگر میانه‌ی 5 ماه به کار رفت. درمان طولانی‌تر ممکن است کوچک‌شدگی بیشتری ایجاد کند، اما خطر بروز مقاومت دارویی و چسبندگی‌ها نیز ممکن است افزایش یابد.
- مرحله‌بندی درست: انجام PET-CT، MRI مغز و در صورت نیاز نمونه‌برداری از غدد لنفاوی با مدیاستینوسکوپی یا EBUS پیش از درمان، هم بر انتخاب درمان و هم بر ارزیابی پاسخ پس از آن اثر می‌گذارد.
کدام رویکرد برای کدام بیمار؟
| وضعیت | رویکرد امروز | مورد بحث یا در دست پژوهش |
|---|---|---|
| مرحله‌ی IA (تومور کوچک) | جراحی و پیگیری | سود درمان تکمیلی نشان داده نشده است؛ در ALINA وارد نشدند |
| مرحله‌ی IB (تومور 4 سانتی‌متر یا بزرگ‌تر) تا IIIA، به‌راحتی قابل‌جراحی | جراحی، سپس 2 سال آلکتینیب | آلکتینیب پیش از جراحی؛ ادامه‌ی درمان بیش از 2 سال |
| مرحله‌ی III، N2 گسترده، در مرز قابلیت جراحی | تصمیم کمیته‌ی چندتخصصی؛ جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی | آلکتینیب یا لورلاتینیب پیش از جراحی (ALNEO، NAUTIKA1، LORIN) |
| مرحله‌ی III، غیرقابل‌جراحی | شیمی‌پرتودرمانی؛ سپس گزینه‌های درمان هدفمند | کوچک کردن تومور با لورلاتینیب و رساندن بیمار به جراحی (LORIN) |
| بیماری که پیش از مشخص شدن نتیجه‌ی ALK شیمی‌ایمونوتراپی را آغاز کرده است | اگر نتیجه ALK مثبت باشد، درمان در کمیته دوباره ارزیابی می‌شود | توجه به خطر عوارض داروی هدفمند پس از ایمونوتراپی |
عوارض جانبی و پیگیری
- آلکتینیب: شایع‌ترین عوارض عبارت‌اند از افزایش آنزیم عضلانی (CK)، یبوست، درد عضلانی، افزایش آنزیم‌های کبدی، افزایش وزن، کند شدن ضربان قلب و حساسیت به نور خورشید. آزمایش‌های کبدی و CK به‌طور منظم پایش می‌شوند؛ استفاده از ضدآفتاب و محافظت در برابر نور خورشید توصیه می‌شود.
- لورلاتینیب: افزایش کلسترول و تری‌گلیسیرید، ادم، افزایش وزن، بی‌حسی در انتهای اعصاب و در برخی بیماران تغییر در خلق، خواب یا حافظه. چربی‌های خون به‌طور منظم اندازه‌گیری می‌شوند و در بیشتر بیماران با دارو کنترل می‌شوند. تغییرات خلقی باید از پیش برای بیمار و نزدیکانش توضیح داده شود.
- تداخلات دارویی: هر دو دارو در کبد متابولیزه می‌شوند. فرآورده‌های گیاهی، گل راعی (علف چای) و برخی داروهای معده، صرع یا عفونت ممکن است سطح خونی آنها را تغییر دهند؛ پیش از شروع هر داروی جدید باید با انکولوژیست مشورت کرد.
- پیگیری پس از جراحی: افزون بر سی‌تی‌اسکن قفسه‌ی سینه، MRI مغز بخش مهمی از پیگیری است. شناسایی زودهنگام عود و شخصی‌سازی مدت درمان با DNA توموری در گردش خون (ctDNA) در دست پژوهش است.
- آمادگی جسمانی: تمرین‌های تنفسی و فعالیت بدنی در دوره‌ی پیش از جراحی، بهبودی پس از عمل را آسان‌تر می‌کند.
آلکتینیب، بریگاتینیب و لورلاتینیب در ترکیه مجوز دارند. مصرف آلکتینیب پس از جراحی (ادجوانت) در بروشور دارویی مصوب ترکیه آمده است، اما در فهرست بازپرداخت SGK فقط مصارف آن در بیماری پیشرفته وجود دارد؛ یعنی آلکتینیب 2 ساله پس از جراحی در زمره‌ی مصارف دارای مجوز اما بدون بازپرداخت است. بر اساس شرایط SUT (مقررات بازپرداخت خدمات درمانی ترکیه)، داروهای ALK در مرحله‌ی پیشرفته با گزارش کمیسیون پزشکی و به ترتیبی مشخص بازپرداخت می‌شوند. اما آلکتینیب یا لورلاتینیب پیش از جراحی در هیچ کشوری در جهان تأیید نشده است؛ در ترکیه تنها با مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون (off-label) از TİTCK (سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه) امکان‌پذیر است و دریافت بازپرداخت برای آن دشوار است. برخی بیماران برای مصارف بدون بازپرداخت به راه‌های قانونی روی می‌آورند. برای بیماران مناسب، کارآزمایی‌های بالینی خارج از کشور یا کارآزمایی‌هایی که ممکن است در ترکیه آغاز شوند نیز می‌توانند گزینه‌ای باشند.
توصیه‌های کاربردی برای بیماران و نزدیکان آنها
- پیش از تصمیم‌گیری درباره‌ی جراحی یا درمان پیش از جراحی، مطمئن شوید که نتایج ALK، EGFR و PD-L1 در گزارش بیوپسی وجود دارد؛ اگر نیست، آن را درخواست کنید.
- آماده شدن نتایج ممکن است 2 تا 3 هفته طول بکشد. این مدت انتظار معمولاً بر پیامد درمان اثر منفی ندارد و از آغاز درمان نادرست ایمن‌تر است.
- بخواهید که برنامه‌ی درمانی شما در کمیته‌ای مطرح شود که جراح قفسه‌ی سینه، انکولوژیست، متخصص پرتودرمانی و متخصص ریه با هم آن را بررسی می‌کنند. در صورت نیاز، نظر دوم بگیرید.
- داروهای هدفمند را هر روز در ساعتی ثابت، همراه با غذا (آلکتینیب) یا طبق دستور پزشک مصرف کنید؛ هیچ نوبتی را جا نیندازید و عوارض را زود گزارش دهید.
پرسش‌های پرتکرار
- آیا در سرطان ریه‌ی ALK مثبت پیش از جراحی ایمونوتراپی داده می‌شود؟
- معمولاً توصیه نمی‌شود. بیماران ALK مثبت یا وارد مطالعات شیمی‌ایمونوتراپی پیش از جراحی نشدند یا شمار بسیار کمی از آنها وارد شدند و سود این درمان در این بیماران محدود به نظر می‌رسد. به همین دلیل، پیش از آغاز درمان باید نتیجه‌ی آزمایش ALK و EGFR مشخص شده باشد.
- آیا مصرف آلکتینیب پیش از جراحی استاندارد است؟
- هنوز نه. مطالعات فاز 2 مانند ALNEO، NAUTIKA1 و LORIN نرخ بالای پاسخ و برداشت کامل تومور را نشان دادند؛ اما شواهد فاز 3 تصادفی‌شده وجود ندارد و این درمان در هیچ کشوری تأیید نشده است. استاندارد امروز، 2 سال آلکتینیب پس از جراحی است.
- آلکتینیب پس از جراحی چه مدت مصرف می‌شود؟
- در مطالعه‌ی ALINA به مدت 2 سال مصرف شد و خطر عود در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌طور چشمگیری کاهش یافت. چون این برداشت وجود دارد که پس از قطع دارو عودها افزایش می‌یابند، سود درمان طولانی‌تر در دست پژوهش است؛ مدت توصیه‌شده در حال حاضر 2 سال است.
- آیا آلکتینیب پس از جراحی در ترکیه از سوی SGK بازپرداخت می‌شود؟
- نه. مصرف آلکتینیب پس از جراحی در بروشور دارویی مصوب ترکیه آمده است، اما SGK فقط مصارف آن را در سرطان ریه‌ی ALK مثبت پیشرفته بازپرداخت می‌کند. مصرف پیش از جراحی نیز خارج از اندیکاسیون (off-label) است.
واژه‌نامه
- فیوژن ALK
- ادغام ژن ALK با ژنی دیگر؛ پروتئینی غیرطبیعی پدید می‌آید که رشد تومور را پیش می‌برد و می‌توان آن را با داروهای هدفمند مهار کرد.
- درمان نئوادجوانت
- درمان دارویی یا پرتودرمانی‌ای که پیش از جراحی داده می‌شود.
- درمان ادجوانت
- درمانی که پس از جراحی برای کاهش خطر عود داده می‌شود.
- پاسخ پاتولوژیک عمده (MPR)
- کمتر از 10% بودن سلول‌های سرطانی زنده در توموری که با جراحی برداشته شده است.
- پاسخ پاتولوژیک کامل (pCR)
- یافت نشدن هیچ سلول سرطانی زنده در تومور و غدد لنفاوی برداشته‌شده با جراحی.
- برداشت R0
- برداشتن کامل تومور، به‌گونه‌ای که هیچ سلول سرطانی در لبه‌های جراحی باقی نماند.
- N2 / N3
- N2: درگیری غدد لنفاوی مدیاستن در همان سمت؛ N3: درگیری غدد لنفاوی سمت مقابل یا بالای استخوان ترقوه.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
سرطان ریه‌ی ALK مثبت مرحله‌ی اولیه یکی از بهترین نمونه‌هایی است که نشان می‌دهد چرا رویکرد «یک درمان پیش از جراحی یکسان برای همه‌ی بیماران» دیگر کنار رفته است.
⚡ چرا مهم است
در دوره‌ای که شیمی‌ایمونوتراپی پیش از جراحی فراگیر شده است، درمانی که پیش از آماده شدن نتیجه‌ی ALK آغاز شود ممکن است سود اندک و خطر اضافی برای بیمار داشته باشد. از سوی دیگر، تجویز مؤثرترین دارو پیش از جراحی، تأخیر 4 تا 6 ماهه‌ی پس از شیمی‌درمانی را از میان برمی‌دارد و برای برخی بیماران غیرقابل‌جراحی، امکان جراحی را فراهم می‌کند.
✅ نقاط قوت
آلکتینیب ادجوانت بر شواهد فاز 3 تصادفی‌شده و پیگیری 4 ساله تکیه دارد. مطالعات پیش از جراحی از کشورهای مختلف و با داروهای مختلف، نتایج همسویی به دست داده‌اند: پاسخ بالا، نرخ بالای برداشت کامل و عوارض قابل‌قبول.
⚠️ محدودیت‌ها
داده‌های پیش از جراحی از مطالعات فاز 2 بدون گروه کنترل با 25 تا 48 بیمار به دست آمده‌اند و پیگیری کوتاه است. معلوم نیست پاسخ پاتولوژیک عمده تا چه اندازه بقای درازمدت بیماران ALK مثبت را پیش‌بینی می‌کند. داده‌های LORIN و NAUTIKA1 هنوز در حد ارائه در کنگره هستند. بقای کلی در ALINA هنوز به بلوغ نرسیده است.
🩺 در عمل
در هر آدنوکارسینوم مرحله‌ی اولیه، پیش از درمان باید نتیجه‌ی ALK و EGFR، و ترجیحاً NGS جامع، در دست باشد. در بیماری که به‌راحتی قابل‌جراحی است، استاندارد جراحی و 2 سال آلکتینیب است. در بیماری در مرز قابلیت جراحی، با N2 گسترده یا N3، درمان هدفمند پیش از جراحی گزینه‌ای است که می‌توان آن را در یک مرکز باتجربه و ترجیحاً در قالب کارآزمایی بالینی مطرح کرد.
❓ پرسش‌های باز
درمان پیش از جراحی چند هفته باید طول بکشد؟ آلکتینیب یا لورلاتینیب؟ آیا پس از درمان پیش از جراحی، شیمی‌درمانی ادجوانت لازم است؟ آیا 2 سال کافی است یا درمان طولانی‌تری با هدایت ctDNA لازم است؟ آیا کارآزمایی تصادفی‌شده‌ای انجام خواهد شد که درمان هدفمند پیش و پس از جراحی را با درمان فقط پس از جراحی مقایسه کند؟
نتیجه: در سرطان ریه‌ی ALK مثبت مرحله‌ی اولیه، نخستین و مهم‌ترین گام، آزمایش است. آلکتینیب پس از جراحی استاندارد امروز است؛ اما آلکتینیب و لورلاتینیب پیش از جراحی گزینه‌ی فردایی هستند که نشانه‌های قوی داده‌اند، ولی هنوز اثبات نشده‌اند.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- داده‌های ALINA بر مقاله‌ی NEJM (2024)، ارائه‌ی ESMO 2025 و مقاله‌ی Lancet Oncology (2026) استوار است. داده‌های ALNEO از چکیده‌ی ASCO 2025، داده‌های LORIN از چکیده‌ی ASCO 2026 و داده‌های NAUTIKA1 از گزارش‌های خبری درباره‌ی ارائه در WCLC 2026 گرفته شده‌اند؛ LORIN و NAUTIKA1 هنوز به‌صورت متن کامل در مجله‌ای داوری‌شده منتشر نشده‌اند.
- اطلاعات مربوط به بیماران ALK در مطالعات شیمی‌ایمونوتراپی از مقالات مروری گرفته شده است. اطلاعات بازپرداخت در ترکیه بر پایه‌ی SUT تا اکتبر 2026 است و ممکن است تغییر کند.
- مقایسه‌ها در نمودار پاسخ پاتولوژیک عمده‌ی پیش از جراحی به مطالعات مختلف تعلق دارند و غیرمستقیم‌اند؛ نمودارهای ALINA به گروه‌های تصادفی‌شده‌ی یک مطالعه‌ی واحد تعلق دارند. طرح‌واره از متن استخراج شده و داده‌ی تازه‌ای در بر ندارد. دیدگاه آکادمی از آنِ ماست.
منابع
- Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALINA). N Engl J Med 2024;390:1265-1276. PubMed
- OncLive. Adjuvant alectinib impresses in updated ALINA results for ALK+ NSCLC (ESMO 2025, 20 اکتبر 2025). onclive.com
- Targeted Oncology. Adjuvant alectinib maintains manageable safety, QoL in NSCLC (Lancet Oncol 2026;27(9):1110-1119). targetedonc.com
- ASCO Post. Adjuvant alectinib improves survival vs platinum-based chemotherapy in ALK-positive NSCLC (2024). ascopost.com
- Tiseo M, Leonetti A, Boni L, et al. ALNEO final analysis. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):8015. onclive.com · targetedonc.com
- OncLive. Neoadjuvant alectinib moves the best systemic therapy up front in resectable ALK+ NSCLC: a Q&A with Jay M. Lee, MD (NAUTIKA1, WCLC 2026; 14 سپتامبر 2026). onclive.com
- OncLive. Comprehensive NGS becomes gateway to perioperative targeted therapy in NSCLC: Q&A with Jay M. Lee, MD (14 سپتامبر 2026). onclive.com
- Zhang C, Hu Y, Jiang BY, et al. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: a phase 2 multicenter study (LORIN). ASCO 2026, Abstract 8002. hmpgloballearningnetwork.com
- Lorlatinib as neoadjuvant treatment in stage IB-IIIB ALK-rearranged NSCLC (NeoLORA). ESMO ELCC 2025, چکیده‌ی مطالعه. oncologypro.esmo.org · NCT06682884
- Wu J, Li Z, Yang Z, Liu C. Neoadjuvant ALK tyrosine kinase inhibitor in patients with resectable locally advanced NSCLC harboring ALK rearrangement. Transl Lung Cancer Res 2026;15(2):39. tlcr.amegroups.org
- Neoadjuvant, adjuvant and perioperative treatment in early-stage NSCLC with actionable genomic alterations: current landscape and future perspectives (مقاله‌ی مروری). PMC
- OncLive. Neoadjuvant osimertinib yields MPRs with or without chemotherapy in resectable EGFR-mutated NSCLC (NeoADAURA, ASCO 2025). onclive.com
- U.S. FDA. FDA approves alectinib as adjuvant treatment for ALK-positive non-small cell lung cancer (18 آوریل 2024). fda.gov
- ClinicalTrials.gov. ALINA (NCT03456076). clinicaltrials.gov
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
