ALK Pozitif Akciğer Kanserinde Neoadjuvan Tedavi: ALNEO, NAUTIKA1 ve LORIN Ne Gösteriyor?
Bu Makalede
Önce İlaç, Sonra Ameliyat: ALK Pozitif Akciğer Kanserinde Tümörü Küçülten Haplar Cerrahiyi Nasıl Değiştiriyor?
Ameliyat edilebilir akciğer kanserinde ameliyattan önce verilen tedavi (neoadjuvan tedavi) son yıllarda büyük ölçüde kemoterapi ile immünoterapinin birlikte kullanılması üzerine kuruldu. Ancak tümöründe ALK gen füzyonu bulunan hastalar bu tedaviden beklenen faydayı görmüyor. Bu hastalar için bugünkü standart, ameliyattan sonra 2 yıl alektinib kullanmak. Son 18 ayda ise aynı ilacı ameliyattan önce vermeyi deneyen ilk ileriye dönük çalışmaların sonuçları geldi: İtalya'dan ALNEO, ABD'den Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nda (WCLC 2026) sunulan NAUTIKA1 ve Çin'den lorlatinible yapılan LORIN. Bu yazıda ameliyat öncesi tedavi seçeneklerini ALK pozitif hastalar açısından ayrıntılı olarak ele alıyoruz.
- Önce test: Evre IB–III küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ameliyat öncesi kemoimmünoterapiye başlamadan önce en az ALK ve EGFR, tercihen kapsamlı yeni nesil dizileme (NGS) sonucu beklenmeli. ALK pozitif hastalar kemoimmünoterapi çalışmalarında ya dışlandı ya da çok az sayıda temsil edildi.
- Bugünkü standart: Ameliyat sonrası 2 yıl alektinib. ALINA Faz 3 çalışmasında kemoterapiye göre nüks ya da yaşam kaybı riski %65 azaldı; 4 yılda hastalıksız yaşayanların oranı %75,5'e karşı %47,0 oldu.
- Ameliyat öncesi hedefli tedavi: 8 hafta alektinible büyük patolojik yanıt (tümörün %10'undan azının canlı kalması) ALNEO'da %42, NAUTIKA1'de %56; ameliyata kadar 3 kür lorlatinible LORIN'de %81 oldu. Bunlar kontrol grubu olmayan Faz 2 çalışmalar.
- Pratikte: Neoadjuvan ALK tedavisi henüz hiçbir ülkede onaylı değil. Sınırda ameliyat edilebilir ya da yaygın lenf bezi tutulumu olan hastalarda multidisipliner kurulda ve tercihen klinik çalışma kapsamında düşünülebilir. Türkiye'de alektinibin ameliyat sonrası kullanımı da SGK tarafından ödenmiyor.
Bu konu neden önemli?
ALK pozitif akciğer kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin yaklaşık %3–5'ini oluşturuyor. Kromozomlardaki bir yer değişikliği sonucu ALK geni başka bir genle (en sık EML4) birleşiyor ve ortaya çıkan anormal protein hücreyi sürekli büyümeye yönlendiriyor. Bu hastalar çoğunlukla daha genç, hiç ya da az sigara içmiş kişiler ve tümör büyük sıklıkla adenokarsinom tipinde. Kadınlarda da sık görüldüğü için kadınlarda akciğer kanseri belirtileri konusunda farkındalık önemli. Hastalığın beyne yayılma eğilimi de belirgin: ileri evrede hastaların önemli bir kısmında izlem sırasında beyin metastazı gelişiyor.
İleri evre ALK pozitif hastalıkta alektinib, brigatinib ve lorlatinib gibi ağızdan alınan hedefli ilaçlar yaşam süresini yıllar düzeyine taşıdı. Asıl soru, bu kadar etkili ilaçların hastalığın kür şansının en yüksek olduğu erken evrede nasıl kullanılacağı. Evre II–III hastalıkta hastaların yaklaşık yarısında, ameliyat ve kemoterapiye rağmen hastalık zamanla geri dönüyor. Etkili ilacı ameliyattan sonra mı, önce mi, yoksa her ikisinde mi vermek gerektiği bugün akciğer kanseri tedavisinin en canlı tartışmalarından biri.
Hayır, ama ilk kez ileriye dönük çalışma verisiyle konuşabiliyoruz:
- 2010'lar: Krizotinib ve alektinible ameliyat öncesi tedavi uygulanan olgu sunumları ve küçük seriler, bazı hastalarda tümörün tamamen kaybolabildiğini (patolojik tam yanıt) gösterdi.
- 2024: ALINA Faz 3 çalışmasıyla alektinib, ameliyat sonrası (adjuvan) tedavide ABD'de ve Avrupa'da onay aldı. Bu, ALK pozitif erken evre hastalıkta ilk hedefli tedavi onayıydı ve akciğer kanserinde tedaviyi değiştiren onaylar dizisinin bir parçası oldu.
- 2025–2026: ALNEO (ASCO 2025), LORIN (ASCO 2026) ve NAUTIKA1 (WCLC 2026), ameliyat öncesi ALK tedavisinin ilk ileriye dönük Faz 2 sonuçlarını sundu. Randomize Faz 3 kanıt henüz yok.
ALK pozitif akciğer kanserinde neoadjuvan tedavi nedir?
Neoadjuvan tedavi, ameliyattan önce tümörü küçültmek ve görünmeyen yayılımı erken kontrol etmek için verilen ilaç tedavisidir. ALK pozitif akciğer kanserinde bu amaçla alektinib ya da lorlatinib gibi hedefli ilaçlar 8–12 hafta kullanılıyor. Faz 2 çalışmalarda yüksek yanıt oranları görüldü, ancak bu yaklaşım henüz standart değil.
Neden önce test yapılmalı?
Bugün ameliyat edilebilir evre II–III akciğer kanserinde en sık kullanılan ameliyat öncesi tedavi, kemoterapi ile nivolumab, pembrolizumab ya da durvalumab gibi immünoterapi ilaçlarının birlikte verilmesi. Ancak bu çalışmaların hiçbiri ALK pozitif hastalar için tasarlanmadı:
- CheckMate 816 (nivolumab + kemoterapi) bilinen EGFR ya da ALK değişikliği olan hastaları çalışmaya almadı.
- AEGEAN (durvalumab + kemoterapi) başlangıçta bu hastaları kabul etti; ancak her iki grupta da faydanın sınırlı kalması nedeniyle ALK ve EGFR pozitif hastalar ana etkinlik analizinden çıkarıldı.
- KEYNOTE-671 (pembrolizumab + kemoterapi) gibi çalışmalarda ALK pozitif hasta sayısı, bu gruba özel sonuç çıkarılamayacak kadar azdı.
- Ameliyat öncesi tek başına atezolizumab verilen LCMC3 çalışmasında, EGFR ya da ALK değişikliği taşıyan tümörlerin hiçbirinde büyük patolojik yanıt görülmedi.
İleri evre hastalıkta da ALK pozitif tümörlerin immünoterapiye yanıtı zayıf. Ayrıca immünoterapinin etkisi aylarca sürebildiği için, sonrasında başlanan bazı hedefli ilaçlarla karaciğer ve akciğerde ciddi immün kaynaklı yan etkiler bildirildi. Yani ALK pozitifliği bilinmeden başlanan bir kemoimmünoterapi, hastaya hem az fayda hem de ilerideki tedaviler için ek risk getirebilir. Bu nedenle uluslararası kılavuzlar, ameliyat öncesi ya da sonrası immünoterapi planlanan her hastada önce ALK ve EGFR durumunun bilinmesini öneriyor.
ALK nasıl test edilir?
| Yöntem | Ne gösterir? | Avantaj | Dikkat |
|---|---|---|---|
| İmmünohistokimya (IHK) | ALK proteininin dokuda boyanması | Hızlı, yaygın, ucuz; ALK ilaçları için onaylı test var | Yalnızca ALK'ya bakar; diğer hedefleri göstermez |
| FISH | ALK geninin kırılıp ayrılması | Uzun yıllar standart test | Bazı füzyonları kaçırabilir; deneyim gerektirir |
| DNA tabanlı NGS | ALK dahil onlarca genin aynı anda incelenmesi | EGFR (nadir alt tipleri dahil), ROS1, RET, KRAS, HER2 gibi hedefleri birlikte gösterir | Sonuç 2–3 hafta sürebilir; bazı füzyonları kaçırabilir |
| RNA tabanlı dizileme | Füzyondan oluşan RNA'nın doğrudan saptanması | Füzyonları yakalamada en duyarlı yöntemlerden | Doku kalitesine bağlı; her merkezde yok |
Pratikte en hızlı yol, tanı biyopsisinde ALK için IHK yapılırken aynı anda kapsamlı NGS istenmesi. NAUTIKA1'i yürüten cerrah Jay M. Lee'nin ifadesiyle, kemoimmünoterapiye başlamadan önce tüm hedeflerin bilinmesi gerekiyor. Az doku alınan biyopsilerde doku yetmezse, kandan yapılan likit biyopsi destekleyici olabilir.
Ameliyat sonrası alektinib: ALINA'nın değiştirdiği standart
ALINA Faz 3 çalışmasında tamamen ameliyat edilmiş evre IB (en az 4 cm), II ya da IIIA ALK pozitif 257 hasta, ameliyattan sonra 2 yıl alektinib (günde iki kez 600 mg) ya da 4 kür platin bazlı kemoterapi almak üzere rastgele iki gruba ayrıldı. 2024'te yayımlanan ilk analizde hastalıksız yaşam süresinde (nüks ya da yaşam kaybı olmadan geçen süre) risk %76 azaldı (HR 0,24). ESMO 2025'te sunulan ve 2026'da yayımlanan 4 yıllık güncellemede fark korundu (HR 0,35).
ALINA: ameliyat sonrası nükssüz yaşayan hasta oranı
Yüzde, tüm hastalar. Renkli çubuk 2 yıl alektinib (130 hasta), gri çubuk 4 kür kemoterapi (127 hasta).
Nüks ya da yaşam kaybı riski ilk analizde %76 (HR 0,24), 4 yıllık güncellemede %65 (HR 0,35) azaldı. Alektinib 2 yılda kesildiği için 3. ve 4. yıl arasında nükssüz yaşayanların oranı düşüyor. Genel sağkalım verisi henüz olgunlaşmadı.
Mutlak rakamlarla: 4 yılda alektinib alan her 100 hastadan yaklaşık 76'sı, kemoterapi alanların ise 47'si nükssüz yaşıyordu; yani her 100 hastada yaklaşık 28–29 kişi daha az nüks yaşadı. Beyinde nüks açısından da fark belirgindi: 4 yılda beyin nüksü olmadan yaşayanların oranı %90,4'e karşı %76,1'di (HR 0,37). 4 yıllık genel sağkalım %98,4'e karşı %92,4 olsa da bu veri henüz olgunlaşmadı ve kemoterapi grubundaki hastaların büyük çoğunluğu nüks sonrası bir ALK ilacı aldı.
Dikkat çekici bir nokta: 3. yılda nükssüz yaşayanların oranı alektinible %88,7 iken 4. yılda %75,5'e indi. Tedavi 2 yılda kesildiği için, ilaç bırakıldıktan sonra nükslerin arttığı izlenimi var. Bu durum hem "2 yıl yeterli mi?" sorusunu hem de etkili ilacı daha erken, ameliyattan önce başlatma fikrini güçlendiriyor.
ALINA: güvenlik verileri
Yüzde. Renkli çubuk alektinib (128 hasta), gri çubuk kemoterapi (120 hasta).
Alektinib ortanca 23,9 ay, kemoterapi ortanca 2,1 ay kullanıldı; yani alektinib grubunda yan etkiler çok daha uzun bir sürede biriktirildi. Alektinible en sık görülenler kas enzimi (CK) yüksekliği ve kabızlık, kemoterapiyle bulantı ve iştahsızlıktı. Yan etkiye bağlı yaşam kaybı yoktu.
Ameliyat öncesi hedefli tedavi: çalışmalar ne gösteriyor?
| Çalışma | İlaç ve süre | Hasta | Büyük patolojik yanıt | Patolojik tam yanıt | Tam rezeksiyon (R0) |
|---|---|---|---|---|---|
| ALNEO (İtalya, Faz 2) | Alektinib, 8 hafta; sonra 2 yıla kadar alektinib | 33 · evre III | %42 | %12 | %86 |
| NAUTIKA1 (ABD, Faz 2) | Alektinib, 8 hafta; isteğe bağlı kemoterapi; sonra 2 yıl alektinib | 48 · evre IB–IIIB | %55,8 | %18,6 | %95 |
| LORIN (Çin, Faz 2) | Lorlatinib, en fazla 3 kür; sonra 2 yıla kadar lorlatinib | 43 · evre III (24'ü başlangıçta ameliyat edilemez) | %81,3 | %46,9 | %96,9 |
| West China serisi (geriye dönük) | Çoğunlukla alektinib, ortanca 5 ay | 25 · lokal ileri | %36* | %32 | %100 |
| NeoLORA (Çin, Faz 2) | Lorlatinib, 6–8 hafta | 25 planlanan · evre IB–IIIB | Devam ediyor; sonuç bekleniyor | ||
*West China serisinde büyük patolojik yanıt oranı tam yanıt alan hastaları içermeden verilmiş; ikisi birlikte %68. Yalnızca ameliyata ulaşan hastaları içerdiği için sonuçları iyimser olabilir.
Ameliyat öncesi tedaviyle büyük patolojik yanıt
Yüzde. Ameliyatta tümörün %10'undan azının canlı kalması. Renkli çubuklar ALK pozitif hastalarda tek kollu çalışmalar; gri çubuk EGFR mutasyonlu hastalarda yalnız kemoterapi.
Gri çubuk ALK değil EGFR mutasyonlu hastaların randomize NeoADAURA çalışmasından alınmıştır ve hedef mutasyonu olan tümörlerde yalnız kemoterapinin düşük patolojik yanıtını göstermek için eklenmiştir; aynı çalışmada osimertinible bu oran %25–26 idi. Tam yanıt oranları: LORIN %46,9, NAUTIKA1 %18,6, ALNEO %12. Farklı çalışmalar arasındaki karşılaştırma dolaylıdır; hasta grupları, önceki tedaviler ve izlem süreleri farklıdır.
ALNEO: İlk ileriye dönük sonuç
Parma Üniversitesi'nden Marcello Tiseo'nun yürüttüğü ALNEO'ya, ameliyat edilebilir ya da potansiyel olarak ameliyat edilebilir evre III ALK pozitif 33 hasta alındı; %82'sinde mediastendeki lenf bezlerinde (N2) tutulum vardı. Ameliyat öncesi 2 kür (8 hafta) alektinibden sonra hastaların %67'sinde tümör belirgin küçüldü, %85'i ameliyat oldu ve ameliyat olanların %86'sında tümör tamamen çıkarılabildi. Lenf bezi evresinde gerileme %48 oranında görüldü. Ameliyat öncesi dönemde derece 3 yan etki %9'du; ilacı bırakan hasta olmadı. Ortanca 20 aylık izlemde hastaların %18'inde nüks görüldü.
NAUTIKA1: Daha geniş evre aralığı
ABD'deki NAUTIKA1 çalışmasının WCLC 2026'da sunulan ALK kohortuna evre IB–III (seçilmiş IIIB) 48 hasta alındı. 8 hafta alektinibden sonra büyük patolojik yanıt %55,8, tam yanıt %18,6, lenf bezlerinin tamamen temizlenmesi (ypN0) %31,1 oldu. Tam rezeksiyon oranı %95'ti. 2 yılda olaysız yaşam %94'tü. Cerrahi ekip ameliyatın belirgin biçimde zorlaşmadığını, ameliyat sırasındaki komplikasyonların ve akciğer kökündeki yapışıklıkların düşük düzeyde kaldığını bildirdi. NAUTIKA1 aynı zamanda ROS1, RET, NTRK, BRAF gibi diğer hedefler için de kohortlar içeren bir şemsiye çalışma.
LORIN: Ameliyat edilemeyen hastayı ameliyata taşımak
Guangdong Akciğer Kanseri Enstitüsü'nün yürüttüğü LORIN, en iddialı sonuçları verdi. Daha güçlü ve beyne daha iyi geçen üçüncü kuşak ilaç lorlatinib, en fazla 3 kür verildi. Hastaların yarısından fazlası başlangıçta ameliyat edilemez kabul edilmişti ve yaklaşık yarısında karşı taraf ya da boyun lenf bezlerinde (N3) tutulum vardı. Başlangıçta ameliyat edilemeyenlerin %75'i ameliyat olabildi. Ameliyat olan 32 hastada lenf bezi evresi %90,6 oranında geriledi. 1 yılda olaysız yaşam %97,1'di; 3 hastada bölgesel nüks görüldü, uzak nüks olmadı. Nüks eden hastaların hepsi başlangıçta N3 hastalığı olan ve ameliyat sonrası lorlatinib almayan hastalardı.
Şekil 1 · Ameliyat edilebilir ALK pozitif akciğer kanserinde tedavi seçenekleri
Basitleştirilmiş bir çerçeve; kesin kural değil. Karar multidisipliner tümör kurulunda verilir.
Ameliyat açısından neler bilinmeli?
- Ameliyat zorlaşabilir: Hedefli ilaçlar tümörü küçültürken lenf bezlerinde ve akciğer kökünde yapışıklık (fibrozis) bırakabiliyor. Derlemelerde alektinib ya da krizotinib sonrası kapalı (kamera ile) ameliyattan açık ameliyata geçme oranı yaklaşık %10; lorlatinib sonrası 11 hastalık bir seride hastaların çoğunda orta-ağır düzeyde yapışıklık bildirildi.
- Tam çıkarma oranları yüksek: Çalışmalarda tam rezeksiyon oranı %86–100 arasında. Ameliyatla ilişkili yaşam kaybı bildirilmedi.
- Zamanlama önemli: İlacın ne kadar süre verileceği netleşmedi. ALNEO ve NAUTIKA1'de 8 hafta, LORIN'de 3 kür, geriye dönük serilerde ortanca 5 ay kullanıldı. Daha uzun tedavi daha fazla küçülme sağlayabilir, ancak direnç gelişme riski ve yapışıklıklar da artabilir.
- Doğru evreleme: Tedavi öncesi PET-BT, beyin MR'ı ve gerekirse mediastinoskopi ya da EBUS ile lenf bezlerinin örneklenmesi, hem tedavi seçimini hem de sonrasındaki yanıtın değerlendirilmesini etkiler.
Hangi hastada hangi yaklaşım?
| Durum | Bugünkü yaklaşım | Tartışmalı ya da araştırılan |
|---|---|---|
| Evre IA (küçük tümör) | Ameliyat ve izlem | Ek tedavinin faydası gösterilmedi; ALINA'ya alınmadı |
| Evre IB (≥4 cm) – IIIA, rahat ameliyat edilebilir | Ameliyat, ardından 2 yıl alektinib | Ameliyat öncesi alektinib; tedavi süresinin 2 yıldan uzun tutulması |
| Evre III, yaygın N2, sınırda ameliyat edilebilir | Multidisipliner kurul kararı; ameliyat ya da kemoradyoterapi | Ameliyat öncesi alektinib ya da lorlatinib (ALNEO, NAUTIKA1, LORIN) |
| Evre III, ameliyat edilemez | Kemoradyoterapi; sonrasında hedefli tedavi seçenekleri | Lorlatinible küçültüp ameliyata dönüştürme (LORIN) |
| ALK sonucu bilinmeden kemoimmünoterapi başlanmış hasta | Sonuç ALK pozitif gelirse tedavi kurulda yeniden değerlendirilir | İmmünoterapi sonrası hedefli ilaçta yan etki riskine dikkat |
Yan etkiler ve izlem
- Alektinib: En sık kas enzimi (CK) yüksekliği, kabızlık, kas ağrısı, karaciğer enzimlerinde yükselme, kilo artışı, kalp hızında yavaşlama ve güneşe duyarlılık. Karaciğer testleri ve CK düzenli izlenir; güneş koruması önerilir.
- Lorlatinib: Kolesterol ve trigliserid yüksekliği, ödem, kilo artışı, sinir uçlarında uyuşma ve bazı hastalarda ruh hali, uyku ya da bellekte değişiklikler. Kan yağları düzenli ölçülür; çoğu hastada ilaçla kontrol altına alınır. Ruh hali değişiklikleri hasta ve yakınlarına önceden anlatılmalı.
- İlaç etkileşimleri: Her iki ilaç da karaciğerde yıkılır. Bitkisel ürünler, sarı kantaron ve bazı mide, sara ya da enfeksiyon ilaçları kan düzeylerini değiştirebilir; yeni bir ilaca başlamadan önce onkoloğa danışılmalı.
- Ameliyat sonrası izlem: Göğüs BT'ye ek olarak beyin MR'ı izlemin önemli bir parçası. Kanda tümör DNA'sı (ctDNA) ile nüksü erken yakalama ve tedavi süresini kişiselleştirme araştırılıyor.
- Fiziksel hazırlık: Ameliyat öncesi dönemde solunum egzersizleri ve fiziksel aktivite, ameliyat sonrası iyileşmeyi kolaylaştırır.
Alektinib, brigatinib ve lorlatinib Türkiye'de ruhsatlı. Alektinibin ameliyat sonrası (adjuvan) kullanımı Türkiye prospektüsünde yer alıyor, ancak SGK ödeme listesinde yalnızca ileri evre hastalıktaki kullanımlar bulunuyor; yani ameliyat sonrası 2 yıllık alektinib ruhsatlı ama ödenmeyen kullanımlar arasında. SUT koşullarına göre ALK ilaçları ileri evrede sağlık kurulu raporuyla ve belirli bir sırayla ödeniyor. Ameliyat öncesi alektinib ya da lorlatinib ise dünyada hiçbir ülkede onaylı değil; Türkiye'de ancak TİTCK'den endikasyon dışı kullanım izniyle mümkün ve ödeme alınması güç. Ödenmeyen kullanımlar için bazı hastalar hukuki yollara başvuruyor. Uygun hastalar için yurt dışındaki ya da Türkiye'de açılabilecek klinik çalışmalar da bir seçenek olabilir.
Hastalar ve yakınları için pratik öneriler
- Ameliyat ya da ameliyat öncesi tedavi kararından önce biyopsi raporunda ALK, EGFR ve PD-L1 sonuçlarının bulunduğundan emin olun; yoksa isteyin.
- Sonuçlar 2–3 hafta sürebilir. Bu bekleme süresi genellikle sonucu olumsuz etkilemez; yanlış tedaviyle başlamaktan daha güvenlidir.
- Tedavi planınızın göğüs cerrahı, tıbbi onkolog, radyasyon onkoloğu ve göğüs hastalıkları uzmanının birlikte değerlendirdiği bir kurulda konuşulmasını isteyin. Gerekirse ikinci görüş alın.
- Hedefli ilaçları her gün aynı saatte, yemekle birlikte (alektinib) ya da önerildiği gibi alın; doz atlamayın ve yan etkileri erken bildirin.
Sık sorulan sorular
- ALK pozitif akciğer kanserinde ameliyattan önce immünoterapi verilir mi?
- Genellikle önerilmez. Ameliyat öncesi kemoimmünoterapi çalışmalarına ALK pozitif hastalar ya alınmadı ya da çok az sayıda alındı ve bu hastalarda fayda sınırlı görünüyor. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce ALK ve EGFR testi sonuçlanmalı.
- Ameliyattan önce alektinib kullanmak standart mı?
- Henüz değil. ALNEO, NAUTIKA1 ve LORIN gibi Faz 2 çalışmalar yüksek yanıt ve tam çıkarma oranları gösterdi; ancak randomize Faz 3 kanıt yok ve hiçbir ülkede onaylı değil. Bugünkü standart, ameliyattan sonra 2 yıl alektinib.
- Ameliyat sonrası alektinib ne kadar süre kullanılır?
- ALINA çalışmasında 2 yıl kullanıldı ve kemoterapiye göre nüks riski belirgin azaldı. İlaç bırakıldıktan sonra nükslerin arttığı izlenimi olduğu için daha uzun tedavinin yararı araştırılıyor; bugün için önerilen süre 2 yıl.
- Türkiye'de ameliyat sonrası alektinib SGK tarafından ödeniyor mu?
- Hayır. Alektinibin ameliyat sonrası kullanımı Türkiye prospektüsünde yer alıyor, ancak SGK yalnızca ileri evre ALK pozitif akciğer kanserindeki kullanımları ödüyor. Ameliyat öncesi kullanım ise endikasyon dışı.
Sözlük
- ALK füzyonu
- ALK geninin başka bir genle birleşmesi; tümörü büyüten anormal bir protein oluşur ve hedefli ilaçlarla baskılanabilir.
- Neoadjuvan tedavi
- Ameliyattan önce verilen ilaç ya da ışın tedavisi.
- Adjuvan tedavi
- Ameliyattan sonra nüks riskini azaltmak için verilen tedavi.
- Büyük patolojik yanıt (MPR)
- Ameliyatla çıkarılan tümörde canlı kanser hücrelerinin %10'dan az olması.
- Patolojik tam yanıt (pCR)
- Ameliyatla çıkarılan tümör ve lenf bezlerinde hiç canlı kanser hücresi bulunmaması.
- R0 rezeksiyon
- Tümörün cerrahi sınırlarda kanser hücresi kalmadan tamamen çıkarılması.
- N2 / N3
- N2: aynı taraftaki mediasten lenf bezlerinde tutulum; N3: karşı taraf ya da köprücük kemiği üstü lenf bezlerinde tutulum.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
ALK pozitif erken evre akciğer kanseri, "her hastaya aynı ameliyat öncesi tedavi" yaklaşımının neden geride kaldığını gösteren en iyi örneklerden biri.
⚡ Neden önemli
Ameliyat öncesi kemoimmünoterapinin yaygınlaştığı bir dönemde, ALK sonucu beklenmeden başlanan tedavi hastaya az fayda ve ek risk getirebilir. Öte yandan en etkili ilacı ameliyattan önce vermek, kemoterapi sonrası 4–6 ay gecikmeyi ortadan kaldırıyor ve ameliyat edilemeyen bazı hastalara ameliyat şansı açıyor.
✅ Güçlü yönler
Adjuvan alektinib randomize Faz 3 kanıta ve 4 yıllık izleme dayanıyor. Ameliyat öncesi çalışmalar farklı ülkelerden, farklı ilaçlarla tutarlı sonuçlar veriyor: yüksek yanıt, yüksek tam çıkarma oranı, kabul edilebilir yan etkiler.
⚠️ Sınırlamalar
Ameliyat öncesi veriler kontrol grubu olmayan, 25–48 hastalık Faz 2 çalışmalardan geliyor ve izlem kısa. Büyük patolojik yanıtın ALK pozitif hastalarda uzun dönem sağkalımı ne kadar öngördüğü bilinmiyor. LORIN ve NAUTIKA1 verileri henüz kongre sunumu. ALINA'da genel sağkalım olgunlaşmadı.
🩺 Pratikte
Her erken evre adenokarsinomda tedavi öncesi ALK ve EGFR, tercihen kapsamlı NGS sonucu beklenmeli. Rahat ameliyat edilebilir hastada standart ameliyat ve 2 yıl alektinib. Sınırda ameliyat edilebilir, yaygın N2 ya da N3 hastalıkta ameliyat öncesi hedefli tedavi, deneyimli bir merkezde ve tercihen klinik çalışma kapsamında konuşulabilecek bir seçenek.
❓ Açık sorular
Ameliyat öncesi tedavi kaç hafta sürmeli? Alektinib mi, lorlatinib mi? Ameliyat öncesi tedaviden sonra adjuvan kemoterapi gerekli mi? 2 yıl yeterli mi, yoksa ctDNA ile yönlendirilen daha uzun tedavi mi gerekli? Ameliyat öncesi ve sonrası hedefli tedaviyi yalnız ameliyat sonrası tedaviyle karşılaştıran randomize bir çalışma yapılacak mı?
Sonuç: ALK pozitif erken evre akciğer kanserinde ilk ve en önemli adım test. Ameliyat sonrası alektinib bugünün standardı; ameliyat öncesi alektinib ve lorlatinib ise güçlü sinyaller veren, ancak henüz kanıtlanmamış bir yarının seçeneği.
- Bu yazı Ekim 2026'da hazırlanmıştır.
- ALINA verileri NEJM (2024) yayınına, ESMO 2025 sunumuna ve Lancet Oncology (2026) yayınına dayanır. ALNEO verileri ASCO 2025 özetinden, LORIN verileri ASCO 2026 özetinden, NAUTIKA1 verileri WCLC 2026 sunumuna ilişkin haberlerden alınmıştır; LORIN ve NAUTIKA1 henüz hakemli dergide tam metin olarak yayımlanmamıştır.
- Kemoimmünoterapi çalışmalarındaki ALK hastalarına ilişkin bilgiler derleme makalelerden alınmıştır. Türkiye ödeme bilgileri Ekim 2026 itibarıyla SUT'a dayanır ve değişebilir.
- Ameliyat öncesi büyük patolojik yanıt grafiğindeki karşılaştırmalar farklı çalışmalara aittir ve dolaylıdır; ALINA grafikleri aynı çalışmanın randomize gruplarına aittir. Şema metinden türetilmiştir ve yeni veri içermez. Akademi yorumu bize aittir.
Kaynaklar
- Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, ve ark. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALINA). N Engl J Med 2024;390:1265-1276. PubMed
- OncLive. Adjuvant alectinib impresses in updated ALINA results for ALK+ NSCLC (ESMO 2025, 20 Ekim 2025). onclive.com
- Targeted Oncology. Adjuvant alectinib maintains manageable safety, QoL in NSCLC (Lancet Oncol 2026;27(9):1110-1119). targetedonc.com
- ASCO Post. Adjuvant alectinib improves survival vs platinum-based chemotherapy in ALK-positive NSCLC (2024). ascopost.com
- Tiseo M, Leonetti A, Boni L, ve ark. ALNEO final analysis. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):8015. onclive.com · targetedonc.com
- OncLive. Neoadjuvant alectinib moves the best systemic therapy up front in resectable ALK+ NSCLC: a Q&A with Jay M. Lee, MD (NAUTIKA1, WCLC 2026; 14 Eylül 2026). onclive.com
- OncLive. Comprehensive NGS becomes gateway to perioperative targeted therapy in NSCLC: Q&A with Jay M. Lee, MD (14 Eylül 2026). onclive.com
- Zhang C, Hu Y, Jiang BY, ve ark. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: a phase 2 multicenter study (LORIN). ASCO 2026, Abstract 8002. hmpgloballearningnetwork.com
- Lorlatinib as neoadjuvant treatment in stage IB-IIIB ALK-rearranged NSCLC (NeoLORA). ESMO ELCC 2025, çalışma özeti. oncologypro.esmo.org · NCT06682884
- Wu J, Li Z, Yang Z, Liu C. Neoadjuvant ALK tyrosine kinase inhibitor in patients with resectable locally advanced NSCLC harboring ALK rearrangement. Transl Lung Cancer Res 2026;15(2):39. tlcr.amegroups.org
- Neoadjuvant, adjuvant and perioperative treatment in early-stage NSCLC with actionable genomic alterations: current landscape and future perspectives (derleme). PMC
- OncLive. Neoadjuvant osimertinib yields MPRs with or without chemotherapy in resectable EGFR-mutated NSCLC (NeoADAURA, ASCO 2025). onclive.com
- U.S. FDA. FDA approves alectinib as adjuvant treatment for ALK-positive non-small cell lung cancer (18 Nisan 2024). fda.gov
- ClinicalTrials.gov. ALINA (NCT03456076). clinicaltrials.gov
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
