ALK-pozitiv ağciyər xərçəngində neoadjuvant terapiya: ALNEO, NAUTIKA1 və LORIN nə göstərir?

Əvvəl dərman, sonra əməliyyat: ALK-müsbət ağciyər xərçəngində şişi kiçildən həblər cərrahiyyəni necə dəyişir?

Əməliyyat oluna bilən ağciyər xərçəngində əməliyyatdan əvvəl verilən müalicə (neoadyuvant terapiya) son illərdə əsasən kimyaterapiya ilə immunoterapiyanın birgə tətbiqi üzərində qurulub. Lakin şişində ALK gen füziyası olan xəstələr bu müalicədən gözlənilən faydanı görmür. Bu xəstələr üçün bugünkü standart əməliyyatdan sonra 2 il alektinib qəbul etməkdir. Son 18 ayda isə eyni dərmanı əməliyyatdan əvvəl verməyi sınayan ilk prospektiv tədqiqatların nəticələri açıqlandı: İtaliyadan ALNEO, ABŞ-dan Ümumdünya Ağciyər Xərçəngi Konfransında (WCLC 2026) təqdim olunan NAUTIKA1 və Çindən lorlatiniblə aparılan LORIN. Bu yazıda əməliyyatdan əvvəlki müalicə seçimlərini ALK-müsbət xəstələr baxımından ətraflı nəzərdən keçiririk.

Bu mövzu niyə vacibdir?

ALK-müsbət ağciyər xərçəngi qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənglərinin təxminən 3–5%-ni təşkil edir. Xromosomlarda baş verən yerdəyişmə nəticəsində ALK geni başqa bir genlə (ən çox EML4) birləşir və yaranan anormal zülal hüceyrəni fasiləsiz böyüməyə yönəldir. Bu xəstələr adətən daha gənc, heç siqaret çəkməmiş və ya az çəkmiş insanlardır, şiş isə çox vaxt adenokarsinoma tipində olur. Qadınlarda da tez-tez rast gəlindiyi üçün qadınlarda ağciyər xərçənginin əlamətləri barədə məlumatlılıq vacibdir. Xəstəliyin beyinə yayılma meyli də aydın görünür: irəliləmiş mərhələdə xəstələrin xeyli hissəsində müşahidə zamanı beyin metastazı inkişaf edir.

İrəliləmiş ALK-müsbət xəstəlikdə alektinib, brigatinib və lorlatinib kimi ağızdan qəbul edilən hədəfli dərmanlar yaşam müddətini illərlə ölçülən səviyyəyə çatdırdı. Əsas sual budur: bu qədər effektiv dərmanlar sağalma şansının ən yüksək olduğu erkən mərhələdə necə istifadə edilməlidir? II–III mərhələ xəstəlikdə əməliyyat və kimyaterapiyaya baxmayaraq, xəstələrin təxminən yarısında xəstəlik zamanla geri qayıdır. Effektiv dərmanı əməliyyatdan sonra, əvvəl, yoxsa hər ikisində vermək lazım olduğu bu gün ağciyər xərçənginin müalicəsində ən qızğın müzakirələrdən biridir.

ALK-müsbət ağciyər xərçəngində neoadyuvant terapiya nədir?

Neoadyuvant terapiya əməliyyatdan əvvəl şişi kiçiltmək və görünməyən yayılmanı erkən nəzarətə almaq üçün verilən dərman müalicəsidir. ALK-müsbət ağciyər xərçəngində bu məqsədlə alektinib və ya lorlatinib kimi hədəfli dərmanlar 8–12 həftə istifadə olunur. Faza 2 tədqiqatlarında yüksək cavab göstəriciləri müşahidə edilib, lakin bu yanaşma hələ standart deyil.

Niyə əvvəlcə test aparılmalıdır?

Bu gün əməliyyat oluna bilən II–III mərhələ ağciyər xərçəngində ən çox istifadə olunan əməliyyatdan əvvəlki müalicə kimyaterapiyanın nivolumab, pembrolizumab və ya durvalumab kimi immunoterapiya dərmanları ilə birlikdə verilməsidir. Lakin bu tədqiqatların heç biri ALK-müsbət xəstələr üçün nəzərdə tutulmayıb:

• CheckMate 816 (nivolumab + kimyaterapiya) məlum EGFR və ya ALK dəyişikliyi olan xəstələri tədqiqata daxil etmədi.
• AEGEAN (durvalumab + kimyaterapiya) əvvəlcə bu xəstələri qəbul etdi; lakin hər iki qrupda faydanın məhdud qalması səbəbindən ALK- və EGFR-müsbət xəstələr əsas effektivlik analizindən çıxarıldı.
• KEYNOTE-671 (pembrolizumab + kimyaterapiya) kimi tədqiqatlarda ALK-müsbət xəstələrin sayı bu qrupa aid ayrıca nəticə çıxarmaq üçün çox az idi.
• Əməliyyatdan əvvəl yalnız atezolizumab verilən LCMC3 tədqiqatında EGFR və ya ALK dəyişikliyi daşıyan şişlərin heç birində böyük patoloji cavab müşahidə edilmədi.

İrəliləmiş xəstəlikdə də ALK-müsbət şişlərin immunoterapiyaya cavabı zəifdir. Bundan əlavə, immunoterapiyanın təsiri aylarla davam edə bildiyi üçün ondan sonra başlanan bəzi hədəfli dərmanlarla qaraciyərdə və ağciyərdə ciddi immun mənşəli yan təsirlər bildirilib. Yəni ALK statusu bilinmədən başlanan kimya-immunoterapiya xəstəyə həm az fayda, həm də sonrakı müalicələr üçün əlavə risk gətirə bilər. Buna görə beynəlxalq klinik tövsiyələr əməliyyatdan əvvəl və ya sonra immunoterapiya planlaşdırılan hər bir xəstədə əvvəlcə ALK və EGFR statusunun müəyyənləşdirilməsini tövsiyə edir.

ALK necə yoxlanılır?

Praktikada ən sürətli yol diaqnostik biopsiyada ALK üçün İHK aparılarkən eyni vaxtda geniş NGS sifariş etməkdir. NAUTIKA1-i aparan cərrah Jay M. Lee-nin sözləri ilə, kimya-immunoterapiyaya başlamazdan əvvəl bütün hədəflər məlum olmalıdır. Az toxuma götürülən biopsiyalarda toxuma kifayət etmirsə, qandan aparılan maye biopsiya köməkçi ola bilər.

Əməliyyatdan sonra alektinib: ALINA-nın dəyişdirdiyi standart

ALINA Faza 3 tədqiqatında tam rezeksiya edilmiş IB (ən azı 4 sm), II və ya IIIA mərhələ ALK-müsbət 257 xəstə əməliyyatdan sonra 2 il alektinib (gündə iki dəfə 600 mq) və ya 4 kurs platin əsaslı kimyaterapiya almaq üçün təsadüfi qaydada iki qrupa bölündü. 2024-cü ildə dərc olunan ilk analizdə xəstəliksiz sağqalma (residiv və ya həyat itkisi olmadan keçən müddət) üzrə risk 76% azaldı (HR 0,24). ESMO 2025-də təqdim olunan və 2026-cı ildə dərc edilən 4 illik yenilənmədə fərq qorunub saxlandı (HR 0,35).

Mütləq rəqəmlərlə: 4 ildə alektinib alan hər 100 xəstədən təxminən 76-sı, kimyaterapiya alanlardan isə 47-si residivsiz yaşayırdı; yəni hər 100 xəstədən təxminən 28–29 nəfərdə residiv daha az oldu. Beyində residiv baxımından da fərq aydın idi: 4 ildə beyin residivi olmadan yaşayanların payı 90,4% və 76,1% idi (HR 0,37). 4 illik ümumi sağqalma 98,4% və 92,4% olsa da, bu məlumat hələ yetkinləşməyib və kimyaterapiya qrupundakı xəstələrin böyük əksəriyyəti residivdən sonra ALK dərmanı alıb.

Diqqəti çəkən bir məqam: 3-cü ildə residivsiz yaşayanların payı alektiniblə 88,7% olduğu halda, 4-cü ildə 75,5%-ə düşdü. Müalicə 2 ildən sonra dayandırıldığı üçün dərman kəsildikdən sonra residivlərin artdığı təəssüratı yaranır. Bu, həm "2 il kifayətdirmi?" sualını, həm də effektiv dərmana daha erkən, əməliyyatdan əvvəl başlamaq ideyasını gücləndirir.

Əməliyyatdan əvvəl hədəfli müalicə: tədqiqatlar nə göstərir?

*West China seriyasında böyük patoloji cavab göstəricisi tam cavab alan xəstələr daxil edilmədən verilib; ikisi birlikdə 68%-dir. Yalnız əməliyyata çatan xəstələri əhatə etdiyi üçün nəticələr nikbin ola bilər.

ALNEO: ilk prospektiv nəticə

Parma Universitetindən (University of Parma) Marcello Tiseo-nun rəhbərlik etdiyi ALNEO tədqiqatına əməliyyat oluna bilən və ya potensial olaraq əməliyyat oluna bilən III mərhələ ALK-müsbət 33 xəstə daxil edildi; onların 82%-ində mediastinal limfa düyünlərinin (N2) zədələnməsi var idi. Əməliyyatdan əvvəl 2 kurs (8 həftə) alektinibdən sonra xəstələrin 67%-ində şiş aydın şəkildə kiçildi, 85%-i əməliyyat olundu və əməliyyat olunanların 86%-ində şiş tamamilə çıxarıla bildi. Limfa düyünü mərhələsinin azalması 48% hallarda müşahidə edildi. Əməliyyatdan əvvəlki dövrdə 3-cü dərəcəli yan təsirlər 9% təşkil etdi; dərmanı dayandıran xəstə olmadı. Median 20 aylıq müşahidədə xəstələrin 18%-ində residiv qeydə alındı.

NAUTIKA1: daha geniş mərhələ diapazonu

ABŞ-dakı NAUTIKA1 tədqiqatının WCLC 2026-da təqdim olunan ALK kohortuna IB–III (seçilmiş IIIB) mərhələli 48 xəstə daxil edildi. 8 həftəlik alektinibdən sonra böyük patoloji cavab 55,8%, tam cavab 18,6%, limfa düyünlərinin tam təmizlənməsi (ypN0) 31,1% oldu. Tam rezeksiya göstəricisi 95% idi. 2 ildə hadisəsiz sağqalma 94% təşkil etdi. Cərrahi komanda əməliyyatın nəzərəçarpacaq dərəcədə çətinləşmədiyini, əməliyyat zamanı ağırlaşmaların və ağciyər kökündəki bitişmələrin aşağı səviyyədə qaldığını bildirdi. NAUTIKA1 eyni zamanda ROS1, RET, NTRK, BRAF kimi digər hədəflər üçün də kohortları olan "çətir" tipli tədqiqatdır.

LORIN: əməliyyat oluna bilməyən xəstəni əməliyyata hazırlamaq

Guangdong Ağciyər Xərçəngi İnstitutunun (Guangdong Lung Cancer Institute) apardığı LORIN ən iddialı nəticələri göstərdi. Daha güclü və beyinə daha yaxşı keçən üçüncü nəsil dərman olan lorlatinib ən çoxu 3 kurs verildi. Xəstələrin yarıdan çoxu başlanğıcda əməliyyat oluna bilməz hesab edilmişdi və təxminən yarısında əks tərəf və ya boyun limfa düyünlərinin (N3) zədələnməsi var idi. Başlanğıcda əməliyyat oluna bilməyənlərin 75%-i əməliyyat oluna bildi. Əməliyyat olunan 32 xəstədə limfa düyünü mərhələsi 90,6% hallarda azaldı. 1 ildə hadisəsiz sağqalma 97,1% idi; 3 xəstədə regional residiv müşahidə edildi, uzaq residiv olmadı. Residiv verən xəstələrin hamısı başlanğıcda N3 xəstəliyi olan və əməliyyatdan sonra lorlatinib qəbul etməyən xəstələr idi.

Əməliyyat baxımından nələri bilmək lazımdır?

• Əməliyyat çətinləşə bilər: Hədəfli dərmanlar şişi kiçildərkən limfa düyünlərində və ağciyər kökündə bitişmələr (fibroz) qoya bilər. İcmallarda alektinib və ya krizotinibdən sonra qapalı (videotorakoskopik) əməliyyatdan açıq əməliyyata keçid göstəricisi təxminən 10%-dir; lorlatinibdən sonra 11 xəstəlik bir seriyada xəstələrin əksəriyyətində orta-ağır dərəcəli bitişmələr bildirilib.
• Tam çıxarılma göstəriciləri yüksəkdir: Tədqiqatlarda tam rezeksiya göstəricisi 86–100% arasındadır. Əməliyyatla əlaqəli həyat itkisi bildirilməyib.
• Vaxt seçimi vacibdir: Dərmanın nə qədər müddətə veriləcəyi hələ dəqiqləşməyib. ALNEO və NAUTIKA1-də 8 həftə, LORIN-də 3 kurs, retrospektiv seriyalarda median 5 ay istifadə olunub. Daha uzun müalicə şişi daha çox kiçildə bilər, lakin rezistentlik inkişafı riski və bitişmələr də arta bilər.
• Düzgün mərhələləndirmə: Müalicədən əvvəl PET-KT, beynin MRT-si və lazım olduqda mediastinoskopiya və ya EBUS ilə limfa düyünlərindən nümunə götürülməsi həm müalicə seçiminə, həm də sonrakı cavabın qiymətləndirilməsinə təsir edir.

Hansı xəstədə hansı yanaşma?

Yan təsirlər və müşahidə

• Alektinib: Ən çox əzələ fermenti (CK) yüksəlməsi, qəbizlik, əzələ ağrısı, qaraciyər fermentlərinin artması, çəki artımı, ürək döyüntüsünün yavaşlaması və günəşə həssaslıq. Qaraciyər testləri və CK müntəzəm izlənilir; günəşdən qorunma tövsiyə olunur.
• Lorlatinib: Xolesterin və triqliseridlərin yüksəlməsi, ödem, çəki artımı, əl-ayaqlarda keyimə və bəzi xəstələrdə əhval, yuxu və ya yaddaşda dəyişikliklər. Qan lipidləri müntəzəm ölçülür; əksər xəstələrdə dərmanla nəzarətdə saxlanılır. Əhval dəyişiklikləri barədə xəstəyə və yaxınlarına əvvəlcədən məlumat verilməlidir.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri: Hər iki dərman qaraciyərdə parçalanır. Bitki mənşəli məhsullar, dazıotu və bəzi mədə, epilepsiya və ya infeksiya dərmanları qandakı səviyyələri dəyişə bilər; yeni dərmana başlamazdan əvvəl onkoloqla məsləhətləşmək lazımdır.
• Əməliyyatdan sonra müşahidə: Döş qəfəsinin KT-sindən əlavə, beynin MRT-si müşahidənin vacib hissəsidir. Qanda şiş DNT-si (ctDNA) vasitəsilə residivi erkən aşkarlamaq və müalicə müddətini fərdiləşdirmək imkanları araşdırılır.
• Fiziki hazırlıq: Əməliyyatdan əvvəlki dövrdə tənəffüs məşqləri və fiziki aktivlik əməliyyatdan sonra sağalmanı asanlaşdırır.

Xəstələr və onların yaxınları üçün praktik tövsiyələr

• Əməliyyat və ya əməliyyatdan əvvəlki müalicə barədə qərardan öncə biopsiya hesabatında ALK, EGFR və PD-L1 nəticələrinin olduğuna əmin olun; yoxdursa, tələb edin.
• Nəticələr 2–3 həftə çəkə bilər. Bu gözləmə müddəti adətən nəticəyə mənfi təsir göstərmir; yanlış müalicə ilə başlamaqdan daha təhlükəsizdir.
• Müalicə planınızın torakal cərrah, klinik onkoloq, radiasiya onkoloqu və pulmonoloqun birlikdə qiymətləndirdiyi şurada müzakirə olunmasını xahiş edin. Lazım gələrsə, ikinci rəy alın.
• Hədəfli dərmanları hər gün eyni saatda, yeməklə birlikdə (alektinib) və ya tövsiyə olunduğu kimi qəbul edin; dozanı buraxmayın və yan təsirlər barədə vaxtında məlumat verin.

Tez-tez verilən suallar

ALK-müsbət ağciyər xərçəngində əməliyyatdan əvvəl immunoterapiya verilirmi?

Adətən tövsiyə olunmur. Əməliyyatdan əvvəl kimya-immunoterapiya tədqiqatlarına ALK-müsbət xəstələr ya daxil edilməyib, ya da çox az sayda daxil edilib və bu xəstələrdə fayda məhdud görünür. Buna görə müalicəyə başlamazdan əvvəl ALK və EGFR testinin nəticəsi hazır olmalıdır.

Əməliyyatdan əvvəl alektinib qəbulu standartdırmı?

Hələ yox. ALNEO, NAUTIKA1 və LORIN kimi Faza 2 tədqiqatları yüksək cavab və tam çıxarılma göstəriciləri nümayiş etdirib; lakin randomizə olunmuş Faza 3 sübutu yoxdur və heç bir ölkədə təsdiqlənməyib. Bugünkü standart əməliyyatdan sonra 2 il alektinibdir.

Əməliyyatdan sonra alektinib nə qədər müddətə qəbul edilir?

ALINA tədqiqatında 2 il istifadə olunub və kimyaterapiya ilə müqayisədə residiv riski xeyli azalıb. Dərman dayandırıldıqdan sonra residivlərin artdığı təəssüratı olduğu üçün daha uzun müalicənin faydası araşdırılır; hazırda tövsiyə olunan müddət 2 ildir.

Türkiyədə əməliyyatdan sonra alektinib SGK tərəfindən ödənilirmi?

Xeyr. Alektinibin əməliyyatdan sonrakı istifadəsi Türkiyədəki rəsmi təlimatda yer alır, lakin SGK yalnız irəliləmiş ALK-müsbət ağciyər xərçəngindəki istifadələri ödəyir. Əməliyyatdan əvvəl istifadə isə təsdiqlənmiş göstərişlərdən kənardır (off-label).

Lüğət

ALK füziyası

ALK geninin başqa bir genlə birləşməsi; şişi böyüdən anormal zülal yaranır və onun fəaliyyətini hədəfli dərmanlarla dayandırmaq mümkündür.

Neoadyuvant terapiya

Əməliyyatdan əvvəl verilən dərman və ya şüa müalicəsi.

Adyuvant terapiya

Əməliyyatdan sonra residiv riskini azaltmaq üçün verilən müalicə.

Böyük patoloji cavab (MPR)

Əməliyyatla çıxarılan şişdə canlı xərçəng hüceyrələrinin 10%-dən az olması.

Tam patoloji cavab (pCR)

Əməliyyatla çıxarılan şişdə və limfa düyünlərində heç bir canlı xərçəng hüceyrəsinin olmaması.

R0 rezeksiya

Şişin cərrahi kəsik kənarlarında xərçəng hüceyrəsi qalmadan tamamilə çıxarılması.

N2 / N3

N2: eyni tərəfdəki mediastinal limfa düyünlərinin zədələnməsi; N3: əks tərəfdəki və ya körpücüküstü limfa düyünlərinin zədələnməsi.