Неоадъювантная терапия при ALK-позитивном раке легких: что показывают ALNEO, NAUTIKA1 и LORIN?

Сначала препарат, потом операция: как таблетки, уменьшающие опухоль, меняют хирургическое лечение ALK-положительного рака лёгкого?

При операбельном раке лёгкого лечение, которое проводят до операции (неоадъювантная терапия), в последние годы строится в основном на сочетании химиотерапии с иммунотерапией. Однако пациенты, в опухоли которых выявлено слияние гена ALK, не получают от такого лечения ожидаемой пользы. Сегодня стандарт для них — 2 года приёма алектиниба после операции. За последние 18 месяцев появились результаты первых проспективных исследований, в которых тот же препарат назначали до операции: итальянского ALNEO, американского NAUTIKA1, представленного на Всемирной конференции по раку лёгкого (WCLC 2026), и китайского LORIN с лорлатинибом. В этой статье мы подробно разбираем варианты предоперационного лечения применительно к пациентам с ALK-положительным раком.

Почему это важно?

На ALK-положительный рак приходится около 3–5% всех случаев немелкоклеточного рака лёгкого. В результате хромосомной перестройки ген ALK сливается с другим геном (чаще всего с EML4), и образующийся аномальный белок постоянно стимулирует клетку к росту. Такие пациенты, как правило, моложе, никогда не курили или курили мало, а опухоль в большинстве случаев имеет строение аденокарциномы. Поскольку этот вариант нередко встречается у женщин, важно знать о симптомах рака лёгкого у женщин. Выражена и склонность к метастазированию в головной мозг: при распространённой стадии у значительной части пациентов в ходе наблюдения развиваются метастазы в головном мозге.

При распространённом ALK-положительном раке пероральные таргетные препараты — алектиниб, бригатиниб и лорлатиниб — позволили говорить о продолжительности жизни в годах. Главный вопрос теперь в том, как использовать столь эффективные препараты на ранней стадии, когда шансы на излечение наиболее высоки. При стадиях II–III примерно у половины пациентов, несмотря на операцию и химиотерапию, со временем возникает рецидив. Когда назначать эффективный препарат — после операции, до неё или и до, и после — сегодня один из самых обсуждаемых вопросов лечения рака лёгкого.

Что такое неоадъювантная терапия ALK-положительного рака лёгкого?

Неоадъювантная терапия — это лекарственное лечение до операции, цель которого — уменьшить опухоль и на раннем этапе взять под контроль невидимое распространение. При ALK-положительном раке лёгкого для этого в течение 8–12 недель применяют таргетные препараты, например алектиниб или лорлатиниб. В исследованиях II фазы получена высокая частота ответа, однако этот подход пока не является стандартом.

Почему сначала нужно тестирование?

Сегодня при операбельном раке лёгкого стадий II–III чаще всего до операции назначают химиотерапию в сочетании с иммунотерапевтическими препаратами — ниволумабом, пембролизумабом или дурвалумабом. Однако ни одно из этих исследований не было рассчитано на ALK-положительных пациентов:

• CheckMate 816 (ниволумаб + химиотерапия) не включало пациентов с известными изменениями EGFR или ALK.
• AEGEAN (дурвалумаб + химиотерапия) изначально включало таких пациентов, однако из-за ограниченной пользы в обеих группах пациенты с изменениями ALK и EGFR были исключены из основного анализа эффективности.
• В таких исследованиях, как KEYNOTE-671 (пембролизумаб + химиотерапия), ALK-положительных пациентов было слишком мало, чтобы делать выводы отдельно для этой группы.
• В исследовании LCMC3, где до операции назначали только атезолизумаб, ни в одной опухоли с изменениями EGFR или ALK выраженного патоморфологического ответа не наблюдалось.

И при распространённой стадии ALK-положительные опухоли слабо отвечают на иммунотерапию. Кроме того, поскольку действие иммунотерапии может сохраняться месяцами, при последующем назначении некоторых таргетных препаратов описаны тяжёлые иммуноопосредованные нежелательные явления со стороны печени и лёгких. Иными словами, химиоиммунотерапия, начатая без знания ALK-статуса, может принести пациенту мало пользы и создать дополнительный риск для последующего лечения. Поэтому международные клинические рекомендации советуют у каждого пациента, которому планируется пред- или послеоперационная иммунотерапия, сначала определить статус ALK и EGFR.

Как выполняется тестирование на ALK?

На практике самый быстрый путь — при диагностической биопсии одновременно с ИГХ на ALK назначить комплексное NGS. По словам хирурга Jay M. Lee, руководителя исследования NAUTIKA1, до начала химиоиммунотерапии необходимо знать все мишени. Если при биопсии с небольшим объёмом материала ткани не хватает, вспомогательную роль может сыграть жидкостная биопсия (анализ крови).

Алектиниб после операции: стандарт, установленный ALINA

В исследование III фазы ALINA были включены 257 пациентов с полностью резецированным ALK-положительным раком стадии IB (опухоль не менее 4 см), II или IIIA; после операции их рандомизировали на 2 года алектиниба (600 мг дважды в сутки) или 4 цикла химиотерапии на основе препаратов платины. В первом анализе, опубликованном в 2024 году, риск по показателю выживаемости без признаков заболевания (время без рецидива и летального исхода) снизился на 76% (HR 0,24). В 4-летнем обновлении, представленном на ESMO 2025 и опубликованном в 2026 году, различие сохранилось (HR 0,35).

В абсолютных цифрах: через 4 года из каждых 100 пациентов, получавших алектиниб, без рецидива жили около 76, а среди получавших химиотерапию — 47; то есть на каждые 100 пациентов рецидивов было примерно на 28–29 меньше. Заметной была и разница по рецидивам в головном мозге: через 4 года доля пациентов без поражения головного мозга составила 90,4% против 76,1% (HR 0,37). Четырёхлетняя общая выживаемость составила 98,4% против 92,4%, однако эти данные ещё незрелые, а большинство пациентов из группы химиотерапии после рецидива получили анти-ALK-препарат.

Обращает на себя внимание следующее: на алектинибе доля пациентов без рецидива через 3 года составляла 88,7%, а через 4 года снизилась до 75,5%. Поскольку лечение прекращали через 2 года, складывается впечатление, что после отмены препарата частота рецидивов растёт. Это придаёт вес и вопросу «достаточно ли 2 лет?», и идее начинать эффективный препарат раньше — до операции.

Предоперационная таргетная терапия: что показывают исследования?

*В серии West China частота выраженного патоморфологического ответа приведена без учёта пациентов с полным ответом; в сумме — 68%. Поскольку в серию вошли только пациенты, дошедшие до операции, результаты могут быть излишне оптимистичными.

ALNEO: первый проспективный результат

В исследование ALNEO, которым руководил Marcello Tiseo (University of Parma), были включены 33 пациента с резектабельным или потенциально резектабельным ALK-положительным раком стадии III; у 82% было поражение медиастинальных лимфатических узлов (N2). После 2 циклов (8 недель) предоперационного алектиниба у 67% пациентов опухоль заметно уменьшилась, 85% были прооперированы, и у 86% прооперированных опухоль удалось удалить полностью. Снижение стадии по лимфатическим узлам отмечено в 48% случаев. В предоперационном периоде частота нежелательных явлений 3-й степени составила 9%; ни один пациент не прекратил приём препарата. При медиане наблюдения 20 месяцев рецидив выявлен у 18% пациентов.

NAUTIKA1: более широкий диапазон стадий

В ALK-когорту американского исследования NAUTIKA1, представленную на WCLC 2026, были включены 48 пациентов со стадиями IB–III (и отдельными случаями IIIB). После 8 недель алектиниба выраженный патоморфологический ответ составил 55,8%, полный ответ — 18,6%, полная санация лимфатических узлов (ypN0) — 31,1%. Частота полной резекции — 95%. Двухлетняя бессобытийная выживаемость — 94%. Хирургическая команда сообщила, что операция существенно не усложнилась, а интраоперационные осложнения и спаечный процесс в области корня лёгкого были выражены незначительно. NAUTIKA1 — зонтичное исследование, в котором есть также когорты для других мишеней, таких как ROS1, RET, NTRK и BRAF.

LORIN: от нерезектабельной опухоли к операции

Наиболее амбициозные результаты получены в исследовании LORIN, которое проводил Guangdong Lung Cancer Institute. Лорлатиниб — более мощный препарат третьего поколения, лучше проникающий в головной мозг, — назначали не более 3 циклов. Более половины пациентов исходно считались нерезектабельными, и примерно у половины было поражение контралатеральных или шейных лимфатических узлов (N3). Из исходно нерезектабельных пациентов 75% удалось прооперировать. У 32 прооперированных пациентов снижение стадии по лимфатическим узлам наблюдалось в 90,6% случаев. Однолетняя бессобытийная выживаемость составила 97,1%; у 3 пациентов развился локорегионарный рецидив, отдалённых рецидивов не было. Все пациенты с рецидивом исходно имели стадию N3 и не получали лорлатиниб после операции.

Что важно знать об операции?

• Операция может оказаться сложнее: уменьшая опухоль, таргетные препараты могут оставлять спайки (фиброз) в лимфатических узлах и корне лёгкого. По данным обзоров, после алектиниба или кризотиниба частота перехода от торакоскопической операции к открытой составляет около 10%; в серии из 11 пациентов после лорлатиниба у большинства описан спаечный процесс средней или тяжёлой степени.
• Высокая частота полного удаления: в исследованиях частота полной резекции составляет 86–100%. Летальных исходов, связанных с операцией, не зарегистрировано.
• Важны сроки: оптимальная длительность приёма препарата не установлена. В ALNEO и NAUTIKA1 его применяли 8 недель, в LORIN — 3 цикла, в ретроспективных сериях — в среднем (медиана) 5 месяцев. Более длительное лечение может дать большее уменьшение опухоли, но при этом может возрасти риск развития резистентности и выраженность спаек.
• Точное стадирование: ПЭТ-КТ, МРТ головного мозга и при необходимости получение материала из лимфатических узлов с помощью медиастиноскопии или EBUS до начала лечения влияют как на выбор терапии, так и на последующую оценку ответа.

Какой подход выбрать для конкретного пациента?

Нежелательные явления и наблюдение

• Алектиниб: чаще всего — повышение мышечного фермента креатинфосфокиназы (КФК, CK), запоры, мышечные боли, повышение печёночных ферментов, прибавка массы тела, урежение сердечного ритма и фоточувствительность. Печёночные пробы и КФК регулярно контролируют; рекомендуется защита от солнца.
• Лорлатиниб: повышение холестерина и триглицеридов, отёки, прибавка массы тела, онемение и покалывание в конечностях (периферическая нейропатия), а у части пациентов — изменения настроения, сна или памяти. Уровень липидов крови регулярно контролируют; у большинства пациентов его удаётся нормализовать лекарственно. Пациента и его близких следует заранее предупредить о возможных изменениях настроения.
• Лекарственные взаимодействия: оба препарата метаболизируются в печени. Растительные средства, зверобой и некоторые препараты для лечения заболеваний желудка, эпилепсии или инфекций могут изменять их концентрацию в крови; перед началом приёма любого нового препарата нужно проконсультироваться с онкологом.
• Наблюдение после операции: помимо КТ грудной клетки важной частью наблюдения является МРТ головного мозга. Изучается возможность раннего выявления рецидива и индивидуального подбора длительности лечения по циркулирующей опухолевой ДНК в крови (ctDNA).
• Физическая подготовка: дыхательные упражнения и физическая активность в предоперационном периоде облегчают восстановление после операции.

Практические советы для пациентов и их близких

• Прежде чем принимать решение об операции или предоперационном лечении, убедитесь, что в заключении по биопсии есть результаты на ALK, EGFR и PD-L1; если их нет — попросите выполнить эти исследования.
• Результаты могут быть готовы через 2–3 недели. Такое ожидание, как правило, не ухудшает исход и безопаснее, чем начать с неподходящего лечения.
• Попросите, чтобы ваш план лечения обсудили на консилиуме с участием торакального хирурга, онколога-химиотерапевта, радиотерапевта и пульмонолога. При необходимости получите второе мнение.
• Принимайте таргетные препараты ежедневно в одно и то же время — во время еды (алектиниб) или так, как вам рекомендовали; не пропускайте приёмы и как можно раньше сообщайте врачу о нежелательных явлениях.

Часто задаваемые вопросы

Назначают ли иммунотерапию перед операцией при ALK-положительном раке лёгкого?

Как правило, нет. В исследования предоперационной химиоиммунотерапии ALK-положительных пациентов либо не включали, либо включали в очень небольшом числе, и польза у них, по всей видимости, ограничена. Поэтому до начала лечения должны быть получены результаты тестирования на ALK и EGFR.

Является ли приём алектиниба до операции стандартом?

Пока нет. Исследования II фазы — ALNEO, NAUTIKA1 и LORIN — показали высокую частоту ответа и полного удаления опухоли, однако рандомизированных данных III фазы нет, и ни в одной стране такой подход не одобрен. Современный стандарт — 2 года алектиниба после операции.

Как долго принимают алектиниб после операции?

В исследовании ALINA его принимали 2 года, и риск рецидива по сравнению с химиотерапией заметно снизился. Поскольку после отмены препарата, по-видимому, частота рецидивов растёт, изучается польза более длительного лечения; на сегодня рекомендуемая длительность — 2 года.

Оплачивает ли SGK послеоперационный алектиниб в Турции?

Нет. Послеоперационное применение алектиниба указано в турецкой инструкции по медицинскому применению, однако SGK оплачивает только применение при распространённом ALK-положительном раке лёгкого. Предоперационное применение относится к использованию вне зарегистрированных показаний.

Словарь терминов

Слияние ALK

Соединение гена ALK с другим геном; образуется аномальный белок, стимулирующий рост опухоли, который можно подавить таргетными препаратами.

Неоадъювантная терапия

Лекарственная или лучевая терапия, проводимая до операции.

Адъювантная терапия

Лечение после операции для снижения риска рецидива.

Выраженный патоморфологический ответ (MPR)

Менее 10% жизнеспособных опухолевых клеток в удалённой опухоли.

Полный патоморфологический ответ (pCR)

Полное отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в удалённой опухоли и лимфатических узлах.

Резекция R0

Полное удаление опухоли без опухолевых клеток по краям резекции.

N2 / N3

N2: поражение медиастинальных лимфатических узлов на стороне опухоли; N3: поражение лимфатических узлов противоположной стороны или надключичных лимфатических узлов.