ნეოადიუვანტური თერაპია ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს დროს: რას აჩვენებს ALNEO, NAUTIKA1 და LORIN?
ამ სტატიაში
ჯერ წამალი, შემდეგ ოპერაცია: როგორ ცვლის ქირურგიას სიმსივნის შემამცირებელი ტაბლეტები ALK-დადებით ფილტვის კიბოში?
ოპერაბელური ფილტვის კიბოს დროს ოპერაციამდე ჩატარებული მკურნალობა (ნეოადიუვანტური თერაპია) ბოლო წლებში ძირითადად ქიმიოთერაპიისა და იმუნოთერაპიის ერთობლივ გამოყენებას ეფუძნება. თუმცა პაციენტები, რომელთა სიმსივნეშიც ALK გენის ფუზია გამოვლინდა, ამ მკურნალობისგან მოსალოდნელ სარგებელს ვერ იღებენ. მათთვის დღევანდელი სტანდარტია ოპერაციის შემდეგ 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბის მიღება. ბოლო 18 თვეში კი გამოქვეყნდა პირველი პროსპექტული კვლევების შედეგები, რომლებშიც იგივე პრეპარატი ოპერაციამდე, წინასწარ დაინიშნა: იტალიიდან ALNEO, აშშ-დან ფილტვის კიბოს მსოფლიო კონფერენციაზე (WCLC 2026) წარდგენილი NAUTIKA1 და ჩინეთიდან ლორლატინიბით ჩატარებული LORIN. ამ სტატიაში დეტალურად განვიხილავთ ოპერაციამდელი მკურნალობის ვარიანტებს ALK-დადებითი პაციენტების გადმოსახედიდან.
- ჯერ ტესტი: IB–III სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს დროს ოპერაციამდელი ქიმიოიმუნოთერაპიის დაწყებამდე საჭიროა მინიმუმ ALK-ისა და EGFR-ის, სასურველია კი ყოვლისმომცველი ახალი თაობის სეკვენირების (NGS) პასუხის მიღება. ALK-დადებითი პაციენტები ქიმიოიმუნოთერაპიის კვლევებიდან ან გამორიცხული იყვნენ, ან ძალიან მცირე რაოდენობით იყვნენ წარმოდგენილი.
- დღევანდელი სტანდარტი: ოპერაციის შემდეგ 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბი. III ფაზის კვლევაში ALINA ქიმიოთერაპიასთან შედარებით რეციდივის ან სიცოცხლის დაკარგვის რისკი 65%-ით შემცირდა; 4 წლის თავზე დაავადებისგან თავისუფალი პაციენტების წილი 75,5% იყო 47,0%-ის წინააღმდეგ.
- ოპერაციამდელი მიზნობრივი თერაპია: ალექტინიბით 8-კვირიანი მკურნალობის შემდეგ მაჟორული პათოლოგიური პასუხი (სიცოცხლისუნარიანი სიმსივნური უჯრედები სიმსივნის 10%-ზე ნაკლებში) ALNEO-ში 42%, NAUTIKA1-ში 56% იყო; ოპერაციამდე ლორლატინიბის 3 ციკლით LORIN-ში ეს მაჩვენებელი 81%-ს მიაღწია. ეს არის II ფაზის კვლევები საკონტროლო ჯგუფის გარეშე.
- პრაქტიკაში: ნეოადიუვანტური ALK თერაპია ჯერ არცერთ ქვეყანაში არ არის დამტკიცებული. მოსაზღვრედ რეზექტაბელური ან ლიმფური კვანძების ფართო დაზიანების მქონე პაციენტებში ის შეიძლება განიხილოს მულტიდისციპლინურმა საბჭომ, სასურველია კლინიკური კვლევის ფარგლებში. თურქეთში ალექტინიბის ოპერაციის შემდგომ გამოყენებასაც SGK (სოციალური დაზღვევის ინსტიტუტი) არ ანაზღაურებს.
რატომ არის ეს თემა მნიშვნელოვანი?
ALK-დადებითი ფილტვის კიბო არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს შემთხვევების დაახლოებით 3–5%-ს შეადგენს. ქრომოსომული გადაწყობის შედეგად ALK გენი სხვა გენს (ყველაზე ხშირად EML4-ს) უერთდება, ხოლო წარმოქმნილი პათოლოგიური ცილა უჯრედს უწყვეტი ზრდისკენ უბიძგებს. ეს პაციენტები, როგორც წესი, შედარებით ახალგაზრდები არიან, არასოდეს ან მცირედ ეწეოდნენ თამბაქოს, სიმსივნე კი უმეტესად ადენოკარცინომაა. ვინაიდან დაავადება ქალებშიც ხშირად გვხვდება, მნიშვნელოვანია ინფორმირებულობა ქალებში ფილტვის კიბოს სიმპტომების შესახებ. დაავადებას თავის ტვინში გავრცელების გამოხატული მიდრეკილებაც აქვს: გავრცელებული სტადიის პაციენტების მნიშვნელოვან ნაწილს დაკვირვების პერიოდში თავის ტვინის მეტასტაზები უვითარდება.
გავრცელებული ALK-დადებითი დაავადების დროს პერორალურმა მიზნობრივმა პრეპარატებმა, როგორიცაა ალექტინიბი, ბრიგატინიბი და ლორლატინიბი, სიცოცხლის ხანგრძლივობა წლებით გაზარდეს. მთავარი კითხვა ისაა, როგორ გამოვიყენოთ ასეთი ეფექტური პრეპარატები ადრეულ სტადიაზე, როდესაც განკურნების შანსი ყველაზე მაღალია. II–III სტადიის დაავადების დროს პაციენტების დაახლოებით ნახევარში, ოპერაციისა და ქიმიოთერაპიის მიუხედავად, დაავადება დროთა განმავლობაში ბრუნდება. ეფექტური პრეპარატი ოპერაციის შემდეგ უნდა დაინიშნოს, მანამდე თუ ორივე ეტაპზე — ეს დღეს ფილტვის კიბოს მკურნალობის ერთ-ერთი ყველაზე აქტიური დისკუსიაა.
არა, მაგრამ პროსპექტული კვლევების მონაცემებს პირველად ვეყრდნობით:
- 2010-იანი წლები: კრიზოტინიბითა და ალექტინიბით ოპერაციამდელი მკურნალობის კლინიკურმა შემთხვევებმა და მცირე სერიებმა აჩვენა, რომ ზოგიერთ პაციენტში სიმსივნე შეიძლება სრულად გაქრეს (სრული პათოლოგიური პასუხი).
- 2024: III ფაზის კვლევის ALINA საფუძველზე ალექტინიბი ოპერაციის შემდგომი (ადიუვანტური) მკურნალობისთვის დამტკიცდა აშშ-სა და ევროპაში. ეს იყო მიზნობრივი თერაპიის პირველი დამტკიცება ALK-დადებითი ადრეული სტადიის დაავადებისთვის და ფილტვის კიბოს მკურნალობაში გარდამტეხი დამტკიცებების სერიის ნაწილი გახდა.
- 2025–2026: ALNEO-მ (ASCO 2025), LORIN-მა (ASCO 2026) და NAUTIKA1-მა (WCLC 2026) წარმოადგინეს ოპერაციამდელი ALK თერაპიის პირველი პროსპექტული II ფაზის შედეგები. რანდომიზებული III ფაზის მტკიცებულება ჯერ არ არსებობს.
რა არის ნეოადიუვანტური მკურნალობა ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს დროს?
ნეოადიუვანტური მკურნალობა არის მედიკამენტური თერაპია, რომელიც ოპერაციამდე ტარდება სიმსივნის შესამცირებლად და უხილავი გავრცელების ადრეულ ეტაპზე კონტროლისთვის. ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს დროს ამ მიზნით 8–12 კვირის განმავლობაში გამოიყენება მიზნობრივი პრეპარატები, როგორიცაა ალექტინიბი ან ლორლატინიბი. II ფაზის კვლევებში პასუხის მაღალი მაჩვენებლები დაფიქსირდა, თუმცა ეს მიდგომა ჯერ სტანდარტი არ არის.
რატომ უნდა ჩატარდეს ტესტი პირველ რიგში?
დღეს ოპერაბელური II–III სტადიის ფილტვის კიბოს დროს ყველაზე ხშირად გამოყენებული ოპერაციამდელი მკურნალობაა ქიმიოთერაპიის კომბინაცია ისეთ იმუნოთერაპიულ პრეპარატებთან, როგორიცაა ნივოლუმაბი, პემბროლიზუმაბი ან დურვალუმაბი. თუმცა ამ კვლევებიდან არცერთი არ იყო შექმნილი ALK-დადებითი პაციენტებისთვის:
- CheckMate 816 (ნივოლუმაბი + ქიმიოთერაპია) კვლევაში არ ჩაურთავს ცნობილი EGFR ან ALK ცვლილების მქონე პაციენტები.
- AEGEAN (დურვალუმაბი + ქიმიოთერაპია) თავდაპირველად ამ პაციენტებს იღებდა; თუმცა ორივე ჯგუფში შეზღუდული სარგებლის გამო ALK- და EGFR-დადებითი პაციენტები ეფექტურობის ძირითადი ანალიზიდან ამოიღეს.
- ისეთ კვლევებში, როგორიცაა KEYNOTE-671 (პემბროლიზუმაბი + ქიმიოთერაპია), ALK-დადებითი პაციენტების რაოდენობა იმდენად მცირე იყო, რომ ამ ჯგუფისთვის ცალკე დასკვნის გაკეთება შეუძლებელი აღმოჩნდა.
- LCMC3 კვლევაში, სადაც ოპერაციამდე მხოლოდ ატეზოლიზუმაბი ინიშნებოდა, EGFR ან ALK ცვლილების მქონე სიმსივნეებიდან არცერთში მაჟორული პათოლოგიური პასუხი არ დაფიქსირებულა.
გავრცელებული დაავადების დროსაც ALK-დადებითი სიმსივნეები იმუნოთერაპიაზე სუსტად პასუხობენ. ამასთან, იმუნოთერაპიის ეფექტი შეიძლება თვეობით გაგრძელდეს, ამიტომ შემდგომში დაწყებული ზოგიერთი მიზნობრივი პრეპარატის ფონზე აღწერილია ღვიძლისა და ფილტვის მძიმე იმუნოგამოწვეული გვერდითი ეფექტები. ანუ ALK სტატუსის დადგენამდე დაწყებულმა ქიმიოიმუნოთერაპიამ პაციენტს შეიძლება მცირე სარგებელი მოუტანოს და, ამავდროულად, მომავალი მკურნალობისთვის დამატებითი რისკი შექმნას. ამიტომ საერთაშორისო გაიდლაინები რეკომენდაციას უწევს, რომ ყველა პაციენტში, ვისაც ოპერაციამდე ან ოპერაციის შემდეგ იმუნოთერაპია ეგეგმება, ჯერ ALK-ისა და EGFR-ის სტატუსი დადგინდეს.
როგორ ტარდება ALK-ის ტესტირება?
| მეთოდი | რას აჩვენებს? | უპირატესობა | გასათვალისწინებელი |
|---|---|---|---|
| იმუნოჰისტოქიმია (იჰქ) | ALK ცილის შეღებვა ქსოვილში | სწრაფი, ხელმისაწვდომი, იაფი; ALK პრეპარატებისთვის არსებობს დამტკიცებული ტესტი | ამოწმებს მხოლოდ ALK-ს; სხვა სამიზნეებს არ აჩვენებს |
| FISH | ALK გენის გაწყვეტა და დაშორება | მრავალი წლის განმავლობაში სტანდარტული ტესტი | ზოგიერთი ფუზია შეიძლება გამოტოვოს; გამოცდილებას მოითხოვს |
| დნმ-ზე დაფუძნებული NGS | ათობით გენის, მათ შორის ALK-ის, ერთდროული შესწავლა | ერთად აჩვენებს ისეთ სამიზნეებს, როგორიცაა EGFR (იშვიათი ქვეტიპების ჩათვლით), ROS1, RET, KRAS, HER2 | პასუხს შეიძლება 2–3 კვირა დასჭირდეს; ზოგიერთი ფუზია შეიძლება გამოტოვოს |
| რნმ-ზე დაფუძნებული სეკვენირება | ფუზიით წარმოქმნილი რნმ-ის პირდაპირი გამოვლენა | ფუზიების აღმოჩენის ერთ-ერთი ყველაზე მგრძნობიარე მეთოდი | დამოკიდებულია ქსოვილის ხარისხზე; ყველა ცენტრში არ არის ხელმისაწვდომი |
პრაქტიკაში ყველაზე სწრაფი გზაა, როდესაც დიაგნოსტიკური ბიოფსიის ნიმუშზე ALK-ის იჰქ კვლევასთან ერთად ერთდროულად ყოვლისმომცველი NGS-იც ინიშნება. NAUTIKA1-ის ხელმძღვანელი ქირურგის, Jay M. Lee-ს, თქმით, ქიმიოიმუნოთერაპიის დაწყებამდე ყველა სამიზნე უნდა იყოს ცნობილი. თუ მცირე მოცულობის ბიოფსიის ქსოვილი საკმარისი არ არის, დამხმარე როლი შეიძლება შეასრულოს სისხლიდან ჩატარებულმა თხევადმა ბიოფსიამ.
ალექტინიბი ოპერაციის შემდეგ: ALINA-მ შეცვლილი სტანდარტი
III ფაზის კვლევაში ALINA 257 პაციენტი სრულად რეზეცირებული IB (არანაკლებ 4 სმ), II ან IIIA სტადიის ALK-დადებითი დაავადებით რანდომულად გადანაწილდა ორ ჯგუფად: ოპერაციის შემდეგ 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბი (600 მგ დღეში ორჯერ) ან პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის 4 ციკლი. 2024 წელს გამოქვეყნებულ პირველ ანალიზში დაავადებისგან თავისუფალი გადარჩენის (რეციდივისა და სიცოცხლის დაკარგვის გარეშე გასული დრო) მიხედვით რისკი 76%-ით შემცირდა (HR 0,24). ESMO 2025-ზე წარდგენილ და 2026 წელს გამოქვეყნებულ 4-წლიან განახლებაში განსხვავება შენარჩუნდა (HR 0,35).
ALINA: ოპერაციის შემდეგ რეციდივის გარეშე მცხოვრები პაციენტების წილი
პროცენტი, ყველა პაციენტი. ფერადი სვეტი — 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბი (130 პაციენტი), ნაცრისფერი სვეტი — ქიმიოთერაპიის 4 ციკლი (127 პაციენტი).
რეციდივის ან სიცოცხლის დაკარგვის რისკი პირველ ანალიზში 76%-ით (HR 0,24), 4-წლიან განახლებაში კი 65%-ით (HR 0,35) შემცირდა. ვინაიდან ალექტინიბი 2 წლის შემდეგ წყდება, მე-3 და მე-4 წლებს შორის რეციდივის გარეშე მცხოვრებთა წილი მცირდება. საერთო გადარჩენადობის მონაცემები ჯერ არ არის საბოლოო.
აბსოლუტურ რიცხვებში: 4 წლის თავზე ალექტინიბით ნამკურნალები ყოველი 100 პაციენტიდან დაახლოებით 76 რეციდივის გარეშე ცოცხლობდა, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი — 47; ანუ ყოველ 100 პაციენტზე დაახლოებით 28–29 ადამიანს ნაკლებად განუვითარდა რეციდივი. თავის ტვინის რეციდივის მხრივაც განსხვავება მკაფიო იყო: 4 წლის თავზე თავის ტვინის რეციდივის გარეშე მცხოვრებთა წილი 90,4% იყო 76,1%-ის წინააღმდეგ (HR 0,37). მართალია, 4-წლიანი საერთო გადარჩენადობა 98,4% იყო 92,4%-ის წინააღმდეგ, თუმცა ეს მონაცემები ჯერ არ არის საბოლოო და ქიმიოთერაპიის ჯგუფის პაციენტების უმრავლესობამ რეციდივის შემდეგ ALK პრეპარატი მიიღო.
საყურადღებო დეტალი: ალექტინიბის ჯგუფში რეციდივის გარეშე მცხოვრებთა წილი მე-3 წელს 88,7% იყო, მე-4 წელს კი 75,5%-მდე შემცირდა. ვინაიდან მკურნალობა 2 წლის შემდეგ წყდება, იქმნება შთაბეჭდილება, რომ პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ რეციდივები მატულობს. ეს აძლიერებს როგორც კითხვას „საკმარისია თუ არა 2 წელი?“, ისე იდეას, რომ ეფექტური პრეპარატი უფრო ადრე, ოპერაციამდე დაიწყოს.
ALINA: უსაფრთხოების მონაცემები
პროცენტი. ფერადი სვეტი — ალექტინიბი (128 პაციენტი), ნაცრისფერი სვეტი — ქიმიოთერაპია (120 პაციენტი).
ალექტინიბი მედიანა 23,9 თვის, ქიმიოთერაპია კი მედიანა 2,1 თვის განმავლობაში გამოიყენებოდა; ანუ ალექტინიბის ჯგუფში გვერდითი ეფექტები გაცილებით ხანგრძლივ პერიოდში დაგროვდა. ალექტინიბის დროს ყველაზე ხშირი იყო კუნთის ფერმენტის (CK) მომატება და ყაბზობა, ქიმიოთერაპიის დროს — გულისრევა და მადის დაქვეითება. გვერდითი ეფექტებით გამოწვეული სიცოცხლის დაკარგვა არ დაფიქსირებულა.
ოპერაციამდელი მიზნობრივი თერაპია: რას აჩვენებს კვლევები?
| კვლევა | პრეპარატი და ხანგრძლივობა | პაციენტები | მაჟორული პათოლოგიური პასუხი | სრული პათოლოგიური პასუხი | სრული რეზექცია (R0) |
|---|---|---|---|---|---|
| ALNEO (იტალია, II ფაზა) | ალექტინიბი, 8 კვირა; შემდეგ ალექტინიბი 2 წლამდე | 33 · III სტადია | 42% | 12% | 86% |
| NAUTIKA1 (აშშ, II ფაზა) | ალექტინიბი, 8 კვირა; ქიმიოთერაპია საჭიროებისამებრ; შემდეგ ალექტინიბი 2 წელი | 48 · IB–IIIB სტადია | 55,8% | 18,6% | 95% |
| LORIN (ჩინეთი, II ფაზა) | ლორლატინიბი, მაქსიმუმ 3 ციკლი; შემდეგ ლორლატინიბი 2 წლამდე | 43 · III სტადია (24 თავდაპირველად არაოპერაბელური) | 81,3% | 46,9% | 96,9% |
| West China-ს სერია (რეტროსპექტული) | ძირითადად ალექტინიბი, მედიანა 5 თვე | 25 · ლოკალურად გავრცელებული | 36%* | 32% | 100% |
| NeoLORA (ჩინეთი, II ფაზა) | ლორლატინიბი, 6–8 კვირა | 25 დაგეგმილი · IB–IIIB სტადია | მიმდინარეობს; შედეგები მოსალოდნელია | ||
*West China-ს სერიაში მაჟორული პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებელი სრული პასუხის მქონე პაციენტების გარეშეა მოცემული; ორივე ერთად 68%-ს შეადგენს. ვინაიდან სერია მხოლოდ ოპერაციამდე მისულ პაციენტებს მოიცავს, შედეგები შეიძლება ოპტიმისტური იყოს.
მაჟორული პათოლოგიური პასუხი ოპერაციამდელი მკურნალობის შემდეგ
პროცენტი. ოპერაციისას სიცოცხლისუნარიანი სიმსივნური უჯრედები სიმსივნის 10%-ზე ნაკლებში. ფერადი სვეტები — ერთმკლავიანი კვლევები ALK-დადებით პაციენტებში; ნაცრისფერი სვეტი — მხოლოდ ქიმიოთერაპია EGFR-მუტაციის მქონე პაციენტებში.
ნაცრისფერი სვეტი აღებულია არა ALK-, არამედ EGFR-მუტაციის მქონე პაციენტების რანდომიზებული კვლევიდან NeoADAURA და დამატებულია იმის საჩვენებლად, რომ სამიზნე მუტაციის მქონე სიმსივნეებში მხოლოდ ქიმიოთერაპიით პათოლოგიური პასუხი დაბალია; იმავე კვლევაში ოსიმერტინიბით ეს მაჩვენებელი 25–26% იყო. სრული პასუხის მაჩვენებლები: LORIN 46,9%, NAUTIKA1 18,6%, ALNEO 12%. სხვადასხვა კვლევას შორის შედარება არაპირდაპირია; პაციენტთა პოპულაციები, წინა მკურნალობა და დაკვირვების ხანგრძლივობა განსხვავდება.
ALNEO: პირველი პროსპექტული შედეგი
University of Parma-ს მკვლევრის Marcello Tiseo-ს ხელმძღვანელობით ჩატარებულ ALNEO-ში ჩაირთო ოპერაბელური ან პოტენციურად ოპერაბელური III სტადიის ALK-დადებითი დაავადების მქონე 33 პაციენტი; 82%-ს შუასაყრის ლიმფური კვანძების (N2) დაზიანება ჰქონდა. ოპერაციამდე ალექტინიბის 2 ციკლის (8 კვირის) შემდეგ პაციენტების 67%-ში სიმსივნე მნიშვნელოვნად შემცირდა, 85%-ს ჩაუტარდა ოპერაცია, ნაოპერაციებთა 86%-ში კი სიმსივნის სრული ამოკვეთა მოხერხდა. ლიმფური კვანძების სტადიის შემცირება 48%-ში დაფიქსირდა. ოპერაციამდელ პერიოდში მე-3 ხარისხის გვერდითი ეფექტების სიხშირე 9% იყო; პრეპარატი არცერთ პაციენტს არ შეუწყვეტია. 20-თვიანი მედიანური დაკვირვებისას რეციდივი პაციენტების 18%-ში განვითარდა.
NAUTIKA1: სტადიების უფრო ფართო დიაპაზონი
აშშ-ის NAUTIKA1 კვლევის WCLC 2026-ზე წარდგენილ ALK კოჰორტაში ჩაირთო IB–III (შერჩეული IIIB) სტადიის 48 პაციენტი. ალექტინიბით 8-კვირიანი მკურნალობის შემდეგ მაჟორული პათოლოგიური პასუხი 55,8%-ს, სრული პასუხი 18,6%-ს, ლიმფური კვანძების სრული გასუფთავება (ypN0) კი 31,1%-ს შეადგენდა. სრული რეზექციის მაჩვენებელი 95% იყო. 2-წლიანი მოვლენისგან თავისუფალი გადარჩენა 94% იყო. ქირურგიულმა გუნდმა აღნიშნა, რომ ოპერაცია მნიშვნელოვნად არ გართულებულა, ხოლო ოპერაციის დროს გართულებები და ფილტვის კარის მიდამოში შეხორცებები დაბალ დონეზე დარჩა. NAUTIKA1 ამავდროულად „ქოლგა“ კვლევაა, რომელიც სხვა სამიზნეების, მაგალითად ROS1-ის, RET-ის, NTRK-ისა და BRAF-ის, კოჰორტებსაც მოიცავს.
LORIN: არაოპერაბელური პაციენტის მიყვანა ოპერაციამდე
Guangdong Lung Cancer Institute-ის მიერ ჩატარებულმა LORIN-მა ყველაზე შთამბეჭდავი შედეგები აჩვენა. მესამე თაობის პრეპარატი ლორლატინიბი, რომელიც უფრო ძლიერია და თავის ტვინში უკეთ აღწევს, მაქსიმუმ 3 ციკლით დაინიშნა. პაციენტების ნახევარზე მეტი თავდაპირველად არაოპერაბელურად ითვლებოდა, დაახლოებით ნახევარს კი მოპირდაპირე მხარის ან კისრის ლიმფური კვანძების (N3) დაზიანება ჰქონდა. თავდაპირველად არაოპერაბელური პაციენტების 75%-ს ოპერაცია ჩაუტარდა. 32 ნაოპერაციებ პაციენტში ლიმფური კვანძების სტადია 90,6%-ში შემცირდა. 1-წლიანი მოვლენისგან თავისუფალი გადარჩენა 97,1% იყო; 3 პაციენტს რეგიონული რეციდივი განუვითარდა, შორეული რეციდივი არ დაფიქსირებულა. რეციდივის მქონე ყველა პაციენტს თავდაპირველად N3 დაავადება ჰქონდა და ოპერაციის შემდეგ ლორლატინიბს არ იღებდა.
სურათი 1 · მკურნალობის ვარიანტები ოპერაბელური ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს დროს
გამარტივებული ჩარჩო და არა მკაცრი წესი. გადაწყვეტილებას იღებს მულტიდისციპლინური ონკოლოგიური საბჭო.
რა უნდა ვიცოდეთ ოპერაციის თვალსაზრისით?
- ოპერაცია შეიძლება გართულდეს: მიზნობრივი პრეპარატები სიმსივნის შემცირებასთან ერთად ლიმფურ კვანძებსა და ფილტვის კარის მიდამოში შეხორცებებს (ფიბროზს) ტოვებს. მიმოხილვების მიხედვით, ალექტინიბის ან კრიზოტინიბის შემდეგ დახურული (თორაკოსკოპიული) ოპერაციიდან ღია ოპერაციაზე გადასვლის სიხშირე დაახლოებით 10%-ია; ლორლატინიბის შემდეგ 11 პაციენტის სერიაში პაციენტების უმრავლესობაში საშუალო ან მძიმე ხარისხის შეხორცებები აღინიშნა.
- სრული ამოკვეთის მაჩვენებლები მაღალია: კვლევებში სრული რეზექციის სიხშირე 86–100%-ის ფარგლებშია. ოპერაციასთან დაკავშირებული სიცოცხლის დაკარგვა არ დაფიქსირებულა.
- დროის შერჩევა მნიშვნელოვანია: ჯერ დადგენილი არ არის, რამდენ ხანს უნდა დაინიშნოს პრეპარატი. ALNEO-სა და NAUTIKA1-ში 8 კვირა, LORIN-ში 3 ციკლი, რეტროსპექტულ სერიებში კი მედიანა 5 თვე გამოიყენებოდა. უფრო ხანგრძლივმა მკურნალობამ შეიძლება სიმსივნე მეტად შეამციროს, თუმცა შეიძლება გაიზარდოს რეზისტენტობის განვითარების რისკი და შეხორცებებიც.
- სწორი სტადირება: მკურნალობამდე PET-CT, თავის ტვინის მრტ და საჭიროების შემთხვევაში მედიასტინოსკოპიით ან EBUS-ით ლიმფური კვანძებიდან ნიმუშის აღება გავლენას ახდენს როგორც მკურნალობის შერჩევაზე, ისე შემდგომი პასუხის შეფასებაზე.
რომელ პაციენტს რომელი მიდგომა?
| სიტუაცია | დღევანდელი მიდგომა | სადავო ან კვლევის ეტაპზე |
|---|---|---|
| IA სტადია (მცირე სიმსივნე) | ოპერაცია და დაკვირვება | დამატებითი მკურნალობის სარგებელი ნაჩვენები არ არის; ALINA-ში არ ჩაირთო |
| IB (≥4 სმ) – IIIA სტადია, კარგად ოპერაბელური | ოპერაცია, შემდეგ 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბი | ოპერაციამდელი ალექტინიბი; მკურნალობის 2 წელზე მეტხანს გაგრძელება |
| III სტადია, ფართო N2, მოსაზღვრედ ოპერაბელური | მულტიდისციპლინური საბჭოს გადაწყვეტილება; ოპერაცია ან ქიმიოსხივური თერაპია | ოპერაციამდელი ალექტინიბი ან ლორლატინიბი (ALNEO, NAUTIKA1, LORIN) |
| III სტადია, არაოპერაბელური | ქიმიოსხივური თერაპია; შემდეგ მიზნობრივი მკურნალობის ვარიანტები | ლორლატინიბით შემცირება და ოპერაბელურ მდგომარეობაში გადაყვანა (LORIN) |
| პაციენტი, რომელსაც ქიმიოიმუნოთერაპია ALK-ის პასუხის მიღებამდე დაეწყო | თუ პასუხი ALK-დადებითია, მკურნალობას საბჭო ხელახლა აფასებს | იმუნოთერაპიის შემდეგ მიზნობრივი პრეპარატის გვერდითი ეფექტების რისკის გათვალისწინება |
გვერდითი ეფექტები და დაკვირვება
- ალექტინიბი: ყველაზე ხშირად კუნთის ფერმენტის, კრეატინკინაზას (CK), მომატება, ყაბზობა, კუნთების ტკივილი, ღვიძლის ფერმენტების მომატება, წონის მატება, გულისცემის შენელება და მზისადმი მგრძნობელობა. რეგულარულად კონტროლდება ღვიძლის სინჯები და CK; რეკომენდებულია მზისგან დაცვა.
- ლორლატინიბი: ქოლესტეროლისა და ტრიგლიცერიდების მომატება, შეშუპება, წონის მატება, კიდურებში დაბუჟება (პერიფერიული ნეიროპათია) და ზოგ პაციენტში ცვლილებები განწყობაში, ძილში ან მეხსიერებაში. სისხლის ლიპიდები რეგულარულად იზომება; პაციენტების უმრავლესობაში ისინი მედიკამენტურად კონტროლდება. განწყობის შესაძლო ცვლილებების შესახებ პაციენტსა და მის ახლობლებს წინასწარ უნდა ეცნობოთ.
- წამლისმიერი ურთიერთქმედებები: ორივე პრეპარატი ღვიძლში მეტაბოლიზდება. მცენარეულმა პროდუქტებმა, კრაზანამ და კუჭის, ეპილეფსიის ან ინფექციების საწინააღმდეგო ზოგიერთმა პრეპარატმა შეიძლება შეცვალოს მათი კონცენტრაცია სისხლში; ახალი წამლის დაწყებამდე საჭიროა ონკოლოგთან კონსულტაცია.
- ოპერაციის შემდგომი დაკვირვება: გულმკერდის კტ-სთან ერთად თავის ტვინის მრტ დაკვირვების მნიშვნელოვანი ნაწილია. მიმდინარეობს კვლევები სისხლში სიმსივნური დნმ-ის (ctDNA) საშუალებით რეციდივის ადრეული გამოვლენისა და მკურნალობის ხანგრძლივობის ინდივიდუალიზაციის მიმართულებით.
- ფიზიკური მომზადება: ოპერაციამდელ პერიოდში სასუნთქი ვარჯიშები და ფიზიკური აქტივობა ოპერაციის შემდგომ აღდგენას აადვილებს.
ალექტინიბი, ბრიგატინიბი და ლორლატინიბი თურქეთში რეგისტრირებულია. ალექტინიბის ოპერაციის შემდგომი (ადიუვანტური) გამოყენება თურქეთის ოფიციალურ ინსტრუქციაში შესულია, თუმცა SGK-ის ანაზღაურების ნუსხაში მხოლოდ გავრცელებული დაავადების ჩვენებებია; ანუ ოპერაციის შემდგომი 2-წლიანი ალექტინიბი რეგისტრირებულ, მაგრამ აუნაზღაურებელ გამოყენებებს განეკუთვნება. SUT-ის პირობების თანახმად ALK პრეპარატები გავრცელებულ სტადიაზე სამედიცინო საბჭოს დასკვნით და განსაზღვრული თანმიმდევრობით ანაზღაურდება. ოპერაციამდელი ალექტინიბი ან ლორლატინიბი კი მსოფლიოს არცერთ ქვეყანაში არ არის დამტკიცებული; თურქეთში ის შესაძლებელია მხოლოდ TİTCK-ის მიერ გაცემული ჩვენების გარეშე (off-label) გამოყენების ნებართვით, ანაზღაურების მიღება კი რთულია. აუნაზღაურებელი გამოყენებისთვის ზოგიერთი პაციენტი სამართლებრივ გზებს მიმართავს. შესაფერისი პაციენტებისთვის ერთ-ერთი ვარიანტი შეიძლება იყოს საზღვარგარეთ მიმდინარე ან თურქეთში შესაძლოდ გახსნილი კლინიკური კვლევები.
პრაქტიკული რჩევები პაციენტებისა და მათი ახლობლებისთვის
- ოპერაციის ან ოპერაციამდელი მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილების მიღებამდე დარწმუნდით, რომ ბიოფსიის დასკვნაში ასახულია ALK-ის, EGFR-ისა და PD-L1-ის შედეგები; თუ არა, მოითხოვეთ.
- პასუხებს შეიძლება 2–3 კვირა დასჭირდეს. ეს ლოდინი, როგორც წესი, შედეგზე უარყოფითად არ მოქმედებს და არასწორი მკურნალობით დაწყებაზე უსაფრთხოა.
- მოითხოვეთ, რომ თქვენი მკურნალობის გეგმა განიხილოს საბჭომ, რომელშიც ერთად მონაწილეობენ თორაკალური ქირურგი, კლინიკური ონკოლოგი, სხივური ონკოლოგი და პულმონოლოგი. საჭიროების შემთხვევაში მიიღეთ მეორე აზრი.
- მიზნობრივი პრეპარატები მიიღეთ ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს, საკვებთან ერთად (ალექტინიბი) ან დანიშნულებისამებრ; არ გამოტოვოთ დოზა და გვერდითი ეფექტების შესახებ დროულად შეატყობინეთ ექიმს.
ხშირად დასმული კითხვები
- ინიშნება თუ არა იმუნოთერაპია ოპერაციამდე ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს დროს?
- როგორც წესი, არ არის რეკომენდებული. ოპერაციამდელი ქიმიოიმუნოთერაპიის კვლევებში ALK-დადებითი პაციენტები ან არ ჩაურთავთ, ან ძალიან მცირე რაოდენობით ჩაურთავთ, და ამ პაციენტებში სარგებელი შეზღუდული ჩანს. ამიტომ მკურნალობის დაწყებამდე ALK-ისა და EGFR-ის ტესტის პასუხი უნდა იყოს მიღებული.
- სტანდარტია თუ არა ალექტინიბის გამოყენება ოპერაციამდე?
- ჯერ არა. II ფაზის კვლევებმა, როგორიცაა ALNEO, NAUTIKA1 და LORIN, პასუხისა და სრული ამოკვეთის მაღალი მაჩვენებლები აჩვენა; თუმცა რანდომიზებული III ფაზის მტკიცებულება არ არსებობს და მიდგომა არცერთ ქვეყანაში არ არის დამტკიცებული. დღევანდელი სტანდარტია ოპერაციის შემდეგ 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბი.
- რამდენ ხანს გამოიყენება ალექტინიბი ოპერაციის შემდეგ?
- ALINA კვლევაში ის 2 წლის განმავლობაში გამოიყენებოდა და ქიმიოთერაპიასთან შედარებით რეციდივის რისკი მნიშვნელოვნად შეამცირა. ვინაიდან პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ რეციდივების მატების შთაბეჭდილება არსებობს, უფრო ხანგრძლივი მკურნალობის სარგებელი შეისწავლება; დღეისთვის რეკომენდებული ხანგრძლივობა 2 წელია.
- ანაზღაურებს თუ არა SGK თურქეთში ოპერაციის შემდგომ ალექტინიბს?
- არა. ალექტინიბის ოპერაციის შემდგომი გამოყენება თურქეთის ოფიციალურ ინსტრუქციაში შესულია, თუმცა SGK მხოლოდ გავრცელებული ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს დროს გამოყენებას ანაზღაურებს. ოპერაციამდელი გამოყენება კი ჩვენების გარეშე (off-label) გამოყენებაა.
ტერმინების განმარტებები
- ALK ფუზია
- ALK გენის შერწყმა სხვა გენთან; წარმოიქმნება სიმსივნის ზრდის გამომწვევი პათოლოგიური ცილა, რომლის დათრგუნვაც მიზნობრივი პრეპარატებით შეიძლება.
- ნეოადიუვანტური მკურნალობა
- ოპერაციამდე ჩატარებული მედიკამენტური ან სხივური თერაპია.
- ადიუვანტური მკურნალობა
- ოპერაციის შემდეგ რეციდივის რისკის შესამცირებლად ჩატარებული მკურნალობა.
- მაჟორული პათოლოგიური პასუხი (MPR)
- ოპერაციით ამოკვეთილ სიმსივნეში სიცოცხლისუნარიანი კიბოს უჯრედების წილი 10%-ზე ნაკლებია.
- სრული პათოლოგიური პასუხი (pCR)
- ოპერაციით ამოკვეთილ სიმსივნესა და ლიმფურ კვანძებში სიცოცხლისუნარიანი კიბოს უჯრედები საერთოდ არ აღმოჩნდა.
- R0 რეზექცია
- სიმსივნის სრული ამოკვეთა ისე, რომ ქირურგიულ კიდეებზე კიბოს უჯრედები არ რჩება.
- N2 / N3
- N2: იმავე მხარის შუასაყრის ლიმფური კვანძების დაზიანება; N3: მოპირდაპირე მხარის ან ლავიწზედა ლიმფური კვანძების დაზიანება.
DROZDOGAN აკადემიის კომენტარი
ALK-დადებითი ადრეული სტადიის ფილტვის კიბო ერთ-ერთი საუკეთესო მაგალითია იმისა, თუ რატომ დარჩა წარსულში მიდგომა „ყველა პაციენტს ერთი და იგივე ოპერაციამდელი მკურნალობა“.
⚡ რატომ არის მნიშვნელოვანი
როდესაც ოპერაციამდელი ქიმიოიმუნოთერაპია სულ უფრო ფართოდ ვრცელდება, ALK-ის პასუხის მოლოდინის გარეშე დაწყებულმა მკურნალობამ პაციენტს შეიძლება მცირე სარგებელი და დამატებითი რისკი მოუტანოს. მეორე მხრივ, ყველაზე ეფექტური პრეპარატის ოპერაციამდე დანიშვნა გამორიცხავს ქიმიოთერაპიის შემდგომ 4–6-თვიან დაყოვნებას და ზოგიერთ არაოპერაბელურ პაციენტს ოპერაციის შანსს უჩენს.
✅ ძლიერი მხარეები
ადიუვანტური ალექტინიბი ეყრდნობა რანდომიზებული III ფაზის მტკიცებულებას და 4-წლიან დაკვირვებას. სხვადასხვა ქვეყანაში, სხვადასხვა პრეპარატით ჩატარებული ოპერაციამდელი კვლევები ურთიერთთანმიმდევრულ შედეგებს იძლევა: პასუხის მაღალი სიხშირე, სრული ამოკვეთის მაღალი მაჩვენებელი და მისაღები გვერდითი ეფექტები.
⚠️ შეზღუდვები
ოპერაციამდელი მონაცემები მომდინარეობს 25–48 პაციენტიანი II ფაზის კვლევებიდან საკონტროლო ჯგუფის გარეშე, დაკვირვების პერიოდი კი ხანმოკლეა. უცნობია, რამდენად წინასწარმეტყველებს მაჟორული პათოლოგიური პასუხი ხანგრძლივ გადარჩენადობას ALK-დადებით პაციენტებში. LORIN-ისა და NAUTIKA1-ის მონაცემები ჯერჯერობით მხოლოდ კონგრესის მოხსენებებია. ALINA-ში საერთო გადარჩენადობის მონაცემები ჯერ არ არის საბოლოო.
🩺 პრაქტიკაში
ყველა ადრეული სტადიის ადენოკარცინომის დროს მკურნალობამდე უნდა დაველოდოთ ALK-ისა და EGFR-ის, სასურველია კი ყოვლისმომცველი NGS-ის პასუხს. კარგად ოპერაბელური პაციენტისთვის სტანდარტია ოპერაცია და 2 წლის განმავლობაში ალექტინიბი. მოსაზღვრედ ოპერაბელური, ფართო N2 ან N3 დაავადების დროს ოპერაციამდელი მიზნობრივი თერაპია ის ვარიანტია, რომლის განხილვაც შესაძლებელია გამოცდილ ცენტრში, სასურველია კლინიკური კვლევის ფარგლებში.
❓ ღია კითხვები
რამდენ კვირას უნდა გაგრძელდეს ოპერაციამდელი მკურნალობა? ალექტინიბი თუ ლორლატინიბი? საჭიროა თუ არა ადიუვანტური ქიმიოთერაპია ოპერაციამდელი მკურნალობის შემდეგ? საკმარისია 2 წელი, თუ საჭიროა ctDNA-ზე დაფუძნებული უფრო ხანგრძლივი მკურნალობა? ჩატარდება თუ არა რანდომიზებული კვლევა, რომელიც ოპერაციამდე და ოპერაციის შემდეგ ჩატარებულ მიზნობრივ თერაპიას მხოლოდ ოპერაციის შემდგომ მკურნალობას შეადარებს?
დასკვნა: ALK-დადებითი ადრეული სტადიის ფილტვის კიბოს დროს პირველი და უმთავრესი ნაბიჯი ტესტირებაა. ოპერაციის შემდგომი ალექტინიბი დღევანდელი სტანდარტია; ოპერაციამდელი ალექტინიბი და ლორლატინიბი კი მომავლის ვარიანტია, რომელიც ძლიერ სიგნალებს იძლევა, თუმცა ჯერ დამტკიცებული არ არის.
- ეს სტატია მომზადდა 2026 წლის ოქტომბერში.
- ALINA-ს მონაცემები ეფუძნება NEJM-ის (2024) პუბლიკაციას, ESMO 2025-ის მოხსენებას და Lancet Oncology-ის (2026) პუბლიკაციას. ALNEO-ს მონაცემები აღებულია ASCO 2025-ის აბსტრაქტიდან, LORIN-ისა — ASCO 2026-ის აბსტრაქტიდან, NAUTIKA1-ისა — WCLC 2026-ის მოხსენების შესახებ გამოქვეყნებული სიახლეებიდან; LORIN-ისა და NAUTIKA1-ის სრული ტექსტები რეცენზირებად ჟურნალებში ჯერ არ გამოქვეყნებულა.
- ქიმიოიმუნოთერაპიის კვლევებში ALK-დადებითი პაციენტების შესახებ ინფორმაცია მიმოხილვითი სტატიებიდანაა აღებული. თურქეთის ანაზღაურების ინფორმაცია ეფუძნება SUT-ს 2026 წლის ოქტომბრის მდგომარეობით და შეიძლება შეიცვალოს.
- ოპერაციამდელი მაჟორული პათოლოგიური პასუხის გრაფიკში შედარებები სხვადასხვა კვლევას ეკუთვნის და არაპირდაპირია; ALINA-ს გრაფიკები ერთი და იმავე კვლევის რანდომიზებულ ჯგუფებს ეხება. სქემა ტექსტიდანაა გამომდინარე და ახალ მონაცემებს არ შეიცავს. აკადემიის კომენტარი ჩვენი მოსაზრებაა.
წყაროები
- Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, და სხვ. Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer (ALINA). N Engl J Med 2024;390:1265-1276. PubMed
- OncLive. Adjuvant alectinib impresses in updated ALINA results for ALK+ NSCLC (ESMO 2025, 2025 წლის 20 ოქტომბერი). onclive.com
- Targeted Oncology. Adjuvant alectinib maintains manageable safety, QoL in NSCLC (Lancet Oncol 2026;27(9):1110-1119). targetedonc.com
- ASCO Post. Adjuvant alectinib improves survival vs platinum-based chemotherapy in ALK-positive NSCLC (2024). ascopost.com
- Tiseo M, Leonetti A, Boni L, და სხვ. ALNEO final analysis. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl):8015. onclive.com · targetedonc.com
- OncLive. Neoadjuvant alectinib moves the best systemic therapy up front in resectable ALK+ NSCLC: a Q&A with Jay M. Lee, MD (NAUTIKA1, WCLC 2026; 2026 წლის 14 სექტემბერი). onclive.com
- OncLive. Comprehensive NGS becomes gateway to perioperative targeted therapy in NSCLC: Q&A with Jay M. Lee, MD (2026 წლის 14 სექტემბერი). onclive.com
- Zhang C, Hu Y, Jiang BY, და სხვ. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: a phase 2 multicenter study (LORIN). ASCO 2026, Abstract 8002. hmpgloballearningnetwork.com
- Lorlatinib as neoadjuvant treatment in stage IB-IIIB ALK-rearranged NSCLC (NeoLORA). ESMO ELCC 2025, კვლევის აბსტრაქტი. oncologypro.esmo.org · NCT06682884
- Wu J, Li Z, Yang Z, Liu C. Neoadjuvant ALK tyrosine kinase inhibitor in patients with resectable locally advanced NSCLC harboring ALK rearrangement. Transl Lung Cancer Res 2026;15(2):39. tlcr.amegroups.org
- Neoadjuvant, adjuvant and perioperative treatment in early-stage NSCLC with actionable genomic alterations: current landscape and future perspectives (მიმოხილვა). PMC
- OncLive. Neoadjuvant osimertinib yields MPRs with or without chemotherapy in resectable EGFR-mutated NSCLC (NeoADAURA, ASCO 2025). onclive.com
- U.S. FDA. FDA approves alectinib as adjuvant treatment for ALK-positive non-small cell lung cancer (2024 წლის 18 აპრილი). fda.gov
- ClinicalTrials.gov. ALINA (NCT03456076). clinicaltrials.gov
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
