Niraparib und Abirateron erhalten als Kombination eine FDA-Zulassung bei Prostatakrebs

Bei erwachsenen Patienten mit einer positiven BRCA-Mutation und metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) erhielten Niraparib und Abirateronacetat (Akeega, Janssen Pharmaceuticals) am 11. August 2023 die FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) für die Erstlinienbehandlung.

Prostatakrebs gehört neben Lungenkrebs zu den beiden häufigsten Krebsarten bei Männern. Besonders Patienten mit einer BRCA-Genmutation können einen aggressiveren Verlauf und schlechtere Ergebnisse haben. Sie machen 10-15% der Patienten aus, die einen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs entwickeln. Daher ist die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten lebenswichtig. Nachfolgend werden Einzelheiten einer neuen, von der FDA zugelassenen Kombinationstherapie vorgestellt.

FDA-Zulassung auf Grundlage der MAGNITUDE-Studie

Die FDA-Zulassung beruht auf den Ergebnissen der klinischen Phase-3-Studie MAGNITUDE.

In Gruppe 1 der MAGNITUDE-Studie wurden Patienten mit Mutationen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Es nahmen 423 Patienten mit mCRPC und entsprechenden Genmutationen teil.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig auf zwei Behandlungsarme verteilt:

• Experimenteller Arm: täglich Niraparib 200 mg und Abirateronacetat 1000 mg plus Prednison 10 mg und
• Kontrollarm: täglich Placebo und Abirateronacetat plus Prednison.

Die Patienten mussten sich zuvor einer Orchiektomie unterzogen haben oder Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) erhalten.

Auswahl der Patienten

Patienten mit mCRPC waren geeignet, wenn sie im mCRPC-Stadium noch keine systemische Therapie erhalten hatten. In früheren Krankheitsstadien konnten sie Docetaxel oder gegen den Androgenrezeptor (AR) gerichtete Behandlungen erhalten haben. Die Randomisierung (zufällige Zuteilung) wurde nach vorherigem Docetaxel, vorheriger AR-gerichteter Therapie, vorherigem Abirateronacetat plus Prednison und dem BRCA-Status gegliedert.

Ergebnisse der zweiten Zwischenanalyse der MAGNITUDE-Studie

• Patienten mit BRCA-Mutationen: Von 423 Patienten hatten 212 vorher festgelegte BRCA-Genmutationen (BRCAm). Bei mCRPC ohne HRR-Genmutation (Gruppe 2 von MAGNITUDE) wurde kein Nutzen beobachtet.
• Bei BRCA1/2-positivem mCRPC unter Niraparib + Abirateron + Prednison (experimenteller Arm; mediane Nachbeobachtung 24,8 Monate) sank das Risiko einer radiografischen Progression um 45%.
• Wichtigstes Wirksamkeitsmaß: Der primäre Endpunkt der Studie war das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS), während das Gesamtüberleben (OS) den sekundären Endpunkt bildete.
• Statistische Verbesserung: Bei Patienten mit BRCA-Genmutation betrug das mediane radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS) im experimentellen Arm 19,5 Monate und im Kontrollarm 10,9 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,55 [95% Konfidenzintervall [CI] 0,39-0,78).
• OS-Analyse bei BRCAm-Patienten: Der Median betrug 30,4 gegenüber 28,6 Monaten (HR 0,79; 95% CI: 0,55, 1,12). Auch dieses Ergebnis begünstigte den experimentellen Arm.
• rPFS in der gesamten Patientengruppe: In der Untergruppe von 198 (47%) Patienten mit HRR-Mutationen außerhalb von BRCA betrug die rPFS-Hazard-Ratio 0,99 (95% CI: 0,67, 1,44) und die OS-Hazard-Ratio 1,13 (95% CI: 0,77, 1,64). Dies zeigt, dass die Verbesserung vor allem bei BRCAm-Patienten auftrat.

Nebenwirkungen

In Gruppe 1 der MAGNITUDE-Studie waren bei mCRPC-Patienten unter Niraparib und Abirateronacetat plus Prednison die häufigsten Nebenwirkungen und Laborveränderungen (20% oder mehr):

• Abnahme des Hämoglobins
• Abnahme der Lymphozyten
• Abnahme der weißen Blutkörperchen
• Schmerzen des Bewegungsapparats
• Müdigkeit
• Abnahme der Blutplättchen
• Anstieg der alkalischen Phosphatase
• Verstopfung
• Bluthochdruck
• Übelkeit
• Abnahme der Neutrophilen
• Anstieg des Kreatinins
• Anstieg des Kaliums
• Abnahme des Kaliums
• Anstieg der AST

Bedarf an Bluttransfusionen

27% der Patienten benötigten eine Bluttransfusion; 11% davon benötigten mehrere Transfusionen.

Dosierung und Anwendungshinweise

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich die Kombination aus 200 mg Niraparib, 1000 mg Abirateron und 10 mg Prednison bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Auftreten nicht akzeptabler Nebenwirkungen.

Fazit: Schritte in die Zukunft

Diese neue Zulassung stellt einen wichtigen Schritt in der Behandlung von Prostatakrebs dar. Besonders bei Patienten mit BRCA-Genmutation könnte die Kombination das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen und das Leben verlängern. Im Zusammenhang mit früheren wichtigen Entwicklungen wie FDA-Zulassung von Abirateron, Kortikosteroid und Olaparib bei BRCA-mutiertem Prostatakrebs und FDA-Zulassung von Talazoparib und Enzalutamid bei fortgeschrittenem Prostatakrebs mit HRR-Genmutation wird dieser Behandlungsansatz als Teil der innovativen Ansätze gegen Prostatakrebs gesehen.

Diese Entwicklungen eröffnen neue Perspektiven bei Prostatakrebs und bieten Patienten wirksamere Behandlungsmöglichkeiten. Hoffentlich tragen diese und ähnliche Studien dazu bei, wirksamere und individuell zugeschnittene Krebsbehandlungen zu entwickeln.

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