Sorafenib bei fortgeschrittenen und therapieresistenten Desmoidtumoren

Desmoidtumoren (auch als aggressive Fibromatose bekannt) gehen vom Bindegewebe aus, verhalten sich an ihrem Entstehungsort aggressiv und gehören zu den seltenen Krebserkrankungen. In den USA treten jährlich ungefähr 1000 neue Fälle auf. Typischerweise betreffen sie junge Erwachsene in ihren 20ern und 30ern, können aber auch bei Kindern, Jugendlichen und älteren Erwachsenen vorkommen. Mehr als %90 sind überwiegend sporadisch(nicht erblich) und enthalten CTNBB1- Mutationen. Ein kleiner Anteil ist mit Keimbahn-APC-Mutationen und Gardner-Syndrom verbunden (erbliche Form). Hauptsächlich betroffen sind Bauchwand, Mesenterium (ein wurzelähnliches Organ, das den Darm zusammenhält), Arme und Beine. Desmoidtumoren bilden Metastasen nicht und haben ein niedriges Sterberisiko (außer beim Gardner-Syndrom), verursachen jedoch erhebliche Komplikationen (Nebenwirkungen).

Patienten können asymptomatisch (beschwerdefrei) sein oder schwere Schmerzen, Schwellung, Verformung, eingeschränkte Beweglichkeit, Darmverschluss oder -durchbruch sowie Funktionsverlust lebenswichtiger Organe erleben. Zusätzliche damit verbundene Komplikationen bei jungen Erwachsenen sind langfristiger Opioidgebrauch (narkotische Schmerzmittel), soziale Isolation, Schlaflosigkeit, Angst, Depression sowie Unterbrechung von Ausbildung und Beschäftigung.

Obwohl manche Medikamente gegen Desmoidtumoren aktiv sind, gibt es für ihre systemische Behandlung keine anerkannte Standardtherapie. Abgesehen von wenigen prospektiven (vorausschauenden) Studien stammen die relevantesten klinischen Daten aus Fallserien und retrospektiven (rückblickenden) Analysen.

Desmoidtumoren können rasch wachsen und anschließend stabil bleiben, sich spontan zurückbilden oder später erneut wachsen. Eine spontane Rückbildung wird bei bis zu % 20 der Patienten berichtet. Eine „Abwarten-und-Beobachten“-Strategie wird für viele zunehmend befürwortet. Die Operation war die Standard-Erstbehandlung, doch das lokale (regionale) Rückfallrisiko (erneutes Auftreten des Krebses) ist unakzeptabel hoch (>% 40). Lokale (Strahlentherapie) oder systemische Behandlungen sind meist bei krankheitsbedingten Symptomen oder fortschreitender Erkrankung erforderlich. Systemische Möglichkeiten umfassen hormonelle Blockade, zytotoxische Chemotherapie und Tyrosinkinasehemmer (zielgerichtete Krebstabletten). Die Ansprechraten variieren (% 0 bis 40). Beispielsweise zeigte in kleinen prospektiven Studien Imatinibnur begrenzte Aktivität (% 6 bis 11), ohne dass ein prädiktiver Biomarker gefunden wurde. Eine retrospektive Analyse verwendete eine einmal tägliche orale Anfangsdosis von 400 mg eines mehrere Ziele angreifenden Tyrosinkinase- Rezeptor- Hemmers namens Sorafenib(Nexavar). Dieser zeigte akzeptable Sicherheit, verbesserte die Lebensqualität und war nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST Version 1.1) mit einer Ansprechrate von % 25 verbunden. Daraufhin wurde zur Bewertung seiner Sicherheit und Wirksamkeit bei Desmoidtumoren die hier behandelte Studie durchgeführt, die am 20. Dezember 2018 in NEJMveröffentlicht wurde. Sie war randomisiert, doppelblind, placebo- kontrolliert und eine klinische Phase-3-Studie .

Einzelheiten der Studie

• Eingeschlossen wurden 87 Patienten mit progressiven (fortschreitenden), symptomatischen (beschwerdeverursachenden) oder rezidivierenden Desmoidtumoren.
• Sie wurden zufällig zwei Gruppen zugeteilt. Eine erhielt täglich 2-mal 400 mg Sorafenib, die andere Placebo.
• Patienten mit Progression unter Placebo durften in die Sorafenibgruppe wechseln.
• Der primäre Studienendpunkt war das durch die Untersuchenden beurteilte progressionsfreie Überleben . Außerdem wurden objektive Ansprechraten und Nebenwirkungen bewertet.

Ergebnisse der Studie

• Bei einer medianen Nachbeobachtung von 27.2 Monaten betrug die 2-Jahres-Rate des progressionsfreien Überlebens als Anteil unter Sorafenib % 81 und unter Placebo % 36. • Sorafenib statt Placebo verringerte das Risiko für Krebsprogression oder Tod um % 87.
• Vor dem Wechsel betrug die objektive Ansprechrate unter Sorafenib % 33 und unter Placebo % 20. Bei Patienten mit objektivem Ansprechen halten diese Reaktionen weiter an.
• Die häufigsten unter Sorafenib berichteten leichten (Grad 1. und 2.) Nebenwirkungenwaren Hautausschlag (% 73), Müdigkeit (% 67), Bluthochdruck (% 55) und Durchfall (% 51).

Fazit

Bei Patienten mit fortschreitenden, therapieresistenten und symptomatischen Desmoidtumoren verbesserte Sorafenib das progressionsfreie Überleben signifikant und verlängerte stabile Ansprechphasen erheblich. In diesem Sinne könnte Sorafenib in nächster Zeit für die Behandlung von Desmoidtumoren die FDA- Zulassung erhalten.