Sorafenib în tratamentul tumorilor desmoide avansate și rezistente la tratament

Tumorile desmoide (cunoscute și ca fibromatoză agresivă) provin din țesutul conjunctiv, se comportă agresiv în regiunea unde apar și sunt printre cancerele rare. Numărul anual de cazuri noi în SUA este în jur de 1000. Tumorile desmoide afectează de obicei adulți tineri în jurul vârstelor de 20 și 30 de ani, dar pot apărea și la copii, adolescenți și adulți vârstnici. Peste 90% dintre tumorile desmoide sunt în mare parte sporadice(nu sunt ereditare) și prezintă CTNBB1, mutațiiale acestei gene; o mică parte dintre tumori sunt asociate cu mutații germinale APC și sindromul Gardner (forma ereditară). Principalele regiuni afectate sunt peretele abdominal, mezenterul (un organ asemănător unei rădăcini care ține intestinele împreună), brațele și picioarele. Tumorile desmoide nu produc metastaze și au un risc scăzut de deces (cu excepția sindromului Gardner), dar provoacă complicații (efecte adverse) importante.

Pacienții pot fi asimptomatici (fără simptome) sau pot avea durere severă, umflare, deformare, reducerea amplitudinii mișcărilor, obstrucție ori perforație intestinală sau pierderea funcției organelor vitale. La adulții tineri, complicațiile asociate suplimentare includ utilizarea pe termen lung a opioidelor (analgezice narcotice), izolarea socială, insomnia, anxietatea, depresia și întreruperea educației și a activității profesionale.

Deși unele medicamente au activitate împotriva tumorilor desmoide, pentru tratamentul sistemic al tumorilor nu există un tratament standard acceptat. În afara câtorva studii prospective (orientate spre viitor), datele clinice cele mai relevante provin din serii de cazuri și analize retrospective (orientate spre trecut).

Tumorile desmoide pot urma faze de creștere rapidă, apoi stabilizare, regresie spontană sau creștere ulterioară. Regresia spontană (de la sine) este raportată la până la 20% dintre pacienți. O strategie de «așteptare și observare» este tot mai mult susținută pentru mulți pacienți. Operația a fost tratamentul standard în terapia inițială, dar riscul recidivei locale (reapariția cancerului) este inacceptabil de mare (>40%). Tratamentele locale (radioterapia) sau sistemice sunt de obicei necesare pentru pacienții cu simptome legate de boală sau cu boală progresivă. Opțiunile de tratament sistemic includ blocada hormonală, chimioterapia citotoxică și inhibitorii de tirozin-kinază (comprimate anticanceroase inteligente). Ratele de răspuns asociate acestor tratamente variază (între 0 și 40%). De exemplu, în studii prospective mici, imatiniba avut activitate limitată (între 6 și 11%) și nu s-a găsit niciun biomarker predictiv. Într-o analiză retrospectivă, la o doză inițială de 400 mg o dată pe zi, un inhibitor oral, cu ținte multiple, al tirozin-kinazei de tip receptor , numit sorafenib(Nexavar), a demonstrat siguranță acceptabilă, a crescut calitatea vieții și a fost asociat cu o rată de răspuns de 25%, evaluată prin Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST versiunea 1.1). Pe această bază, pentru a evalua siguranța și eficacitatea sorafenibului în tratamentul tumorilor desmoide, s-a realizat studiul care face obiectul articolului nostru, publicat la 20 decembrie 2018 în NEJM, randomizat, dublu-orb, cu placebo drept control, un studiu clinic de fază 3 .

Detaliile studiului

• În studiu au fost incluși 87 de pacienți cu tumori desmoide progresive (în avansare), simptomatice (cu simptome) sau recidivate.
• Pacienții au fost împărțiți aleatoriu în două brațe: un grup a primit sorafenib 400 mg de 2 ori pe zi, iar celălalt grup a primit placebo.
• Pacienților din grupul placebo la care boala progresa li s-a permis trecerea în grupul sorafenib.
• Criteriul principal de evaluare al studiului a fost, conform evaluării investigatorului, supraviețuirea fără progresie (avansare) . Au fost evaluate și ratele răspunsului obiectiv la tratament și reacțiile adverse.

Rezultatele studiului

• În acest studiu, cu o durată mediană de urmărire de 27.2 luni, supraviețuirea fără progresie la 2 ani, ca rată , a fost de 81% în grupul sorafenib și 36% în grupul placebo. • Administrarea sorafenibului în loc de placebo a redus riscul progresiei cancerului sau decesului cu 87%.
• Înainte de trecerea între grupuri, rata de răspuns obiectiv a fost de 33% în grupul sorafenib și de 20% în grupul placebo. La pacienții cu răspuns obiectiv la tratament, răspunsurile continuă.
• La pacienții care primeau sorafenib, cele mai frecvent raportate reacții ușoare (de gradul 1 și 2), reacții adverse; au fost erupția cutanată (73%), oboseala (67%), hipertensiunea (55%) și diareea (51%).

Concluzie

La pacienții cu tumori desmoide progresive, rezistente la tratament și simptomatice, sorafenib a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie și a prelungit semnificativ răspunsurile stabile. În acest sens, în perioada următoare sorafenib ar putea primi, pentru tratamentul tumorilor desmoide, de la FDA aprobarea.