İrəliləmiş və müalicəyə davamlı desmoid şişlərin müalicəsində sorafenib

Desmoid şişlər (həmçinin aqressiv fibromatoz kimi tanınır) birləşdirici toxumalardan qaynaqlanan, yarandıqları nahiyədə aqressiv davranan nadir xərçənglərdəndir. ABŞ-da illik yeni xəstə sayı təxminən 1000 haldır. Desmoid şişlər adətən 20 və 30 yaşlarında gənc yetkinlərə təsir edir, lakin uşaqlarda, yeniyetmələrdə və yaşlı yetkinlərdə də yarana bilər. Desmoid şişlərin %90-dan çoxunun əksəriyyəti sporadikdir (irsi deyil) və CTNBB1 mutasiyalarını daşıyır; şişlərin az hissəsi germinal APC mutasiyaları və Gardner sindromu ilə əlaqəlidir (irsi forması). Bu şişlərin təsir etdiyi əsas bədən nahiyələrinə qarın divarı, mezenterium (bağırsaqları bir yerdə saxlayan kökə bənzər orqan), qollar və ayaqlar daxildir. Desmoid şişlər metastaz vermir və aşağı ölüm riski daşıyır (Gardner sindromu istisna olmaqla), lakin mühüm fəsadlar (əlavə təsirlər) yaradır.

Xəstələr simptomsuz ola bilər və ya güclü ağrı, şişkinlik, deformasiya, hərəkət amplitudasının itməsi, bağırsaq tıxanması və ya deşilməsi, yaxud həyati orqanların funksiya itkisi yarana bilər. Gənc yetkinlərdə əlavə əlaqəli fəsadlar arasında uzunmüddətli opioid (narkotik ağrıkəsici) istifadəsi, sosial təcrid, yuxusuzluq, narahatlıq, depressiya, təhsil və məşğulluğun dayanması sayıla bilər.

Bəzi dərmanlar desmoid şişlərə qarşı aktivliyə malik olsa da, şişlərin sistemik müalicəsi üçün qəbul edilmiş standart müalicə yoxdur. Bir neçə prospektiv (gələcəyə yönəlmiş) tədqiqatdan başqa ən əlaqəli klinik məlumatlar hal seriyalarından və retrospektiv (keçmişə yönəlmiş) təhlillərdən əldə edilmişdir.

Desmoid şişlər sürətli böyümə və ardınca stabilləşmə, öz-özünə geriləmə və ya sonrakı böyümə mərhələlərini izləyə bilər. Spontan (öz-özünə) geriləmə xəstələrin % 20-sinə qədər bildirilir. Bir çox xəstə üçün «gözlə və gör» strategiyası getdikcə daha çox müdafiə olunur. Əməliyyat ilkin müalicədə standart olmuşdur, lakin lokal (regional) residiv (xərçəngin təkrarlanması) riski qəbuledilməz dərəcədə yüksəkdir (>% 40). Lokal (şüa müalicəsi) və ya sistemik müalicələr adətən xəstəliklə əlaqəli simptomları və ya irəliləyən xəstəliyi olan xəstələr üçün lazımdır. Sistemik müalicə seçimləri arasında hormonal blokada, sitotoksik kimyaterapiya və tirozin kinaz inhibitorları (ağıllı xərçəng həbləri) var. Bu müalicələrlə bağlı cavab göstəriciləri dəyişir (% 0 ilə 40). Məsələn, kiçik prospektiv tədqiqatlarda imatinibin məhdud aktivliyə malik olduğu (% 6 ilə 11) tapıldı və heç bir proqnozlaşdırıcı biomarker tapılmadı. Retrospektiv təhlildə gündə bir dəfə 400 mg başlanğıc dozada oral (ağızdan) qəbul edilən, çoxhədəfli tirozin kinaz reseptor inhibitoru olan sorafenibin (Nexavar) qəbuledilən təhlükəsizliyə malik olduğu, həyat keyfiyyətini artırdığı və Solid Şişlərdə Cavabın Qiymətləndirilməsi Meyarları (RECIST versiya 1.1) ilə qiymətləndirildikdə % 25 cavab göstəricisi ilə əlaqəli olduğu göstərilmişdir. Bunun ardınca sorafenibin desmoid şişlərin müalicəsində təhlükəsizliyini və effektivliyini qiymətləndirmək üçün yazımızın mövzusu olan və 20 dekabr 2018-ci ildə NEJM-də dərc olunan randomizə, ikiqat kor, plasebo nəzarətli faza 3 klinik tədqiqatı aparıldı.

Tədqiqatın təfərrüatları

• Tədqiqata proqressiv (irəliləyən), simptomatik (əlamət verən) və ya təkrarlayan desmoid şişi olan 87 xəstə daxil edildi.
• Xəstələr təsadüfi olaraq iki qola ayrıldı; bir qrupa gündə 2 dəfə 400 mg sorafenib, digər qrupa isə plasebo verildi.
• Plasebo qrupunda xəstəliyi irəliləyənlərin sorafenib qrupuna keçməsinə icazə verildi.
• Tədqiqatın ölçmək istədiyi ilkin sonlanma nöqtəsi tədqiqatçı tərəfindən qiymətləndirilən proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalma idi. Həmçinin müalicəyə obyektiv cavab göstəriciləri və əlavə təsirlər qiymətləndirildi.

Tədqiqatın nəticələri

• Median izləmə müddəti 27.2 ay olan bu tədqiqatda 2 illik proqressiyasız sağqalma göstəricisi sorafenib qrupunda % 81 və plasebo qrupunda % 36 idi. • Xəstələrə plasebo əvəzinə sorafenib verilməsi xərçəngin irəliləməsi və ya ölüm riskini % 87 azaltdı.
• Qruplararası keçiddən əvvəl obyektiv cavab göstəricisi sorafenib qrupunda % 33 və plasebo qrupunda % 20 idi. Müalicəyə obyektiv cavab verən xəstələrdə cavablar davam edir.
• Sorafenib alan xəstələr arasında ən çox bildirilən yüngül (1-ci və 2-ci dərəcə) əlavə təsirlər; dəri səpgisi (% 73), yorğunluq (% 67), hipertoniya (% 55) və ishaldır (% 51).

Nəticə

İrəliləyən, müalicəyə davamlı və əlamət verən desmoid şişləri olan xəstələrdə sorafenib proqressiyasız sağqalmanı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmış və davamlı cavabları əhəmiyyətli dərəcədə uzatmışdır. Bu baxımdan yaxın dövrdə sorafenib desmoid şişlərin müalicəsi üçün FDA təsdiqi ala bilər.