Was ist ein AUSSERGEWÖHNLICH ANSPRECHENDER Krebspatient? Bedeutung, Biologie und Genetik

Ein kleiner Prozentsatz der Krebspatienten zeigt außergewöhnlich gute Therapieantworten und überlebt trotz fortgeschrittener Erkrankung deutlich länger als Patienten mit klinisch ähnlichen Tumoren.

Ein laufendes Forschungsprojekt untersucht, warum manche Patienten außergewöhnlich ansprechen. Bei ungefähr einem Viertel dieser Patienten fanden die Forscher bestimmte molekulare Tumormerkmale. In manchen Fällen enthält das Tumorgenom zahlreiche seltene genetische Veränderungen. In anderen waren die Tumoren von bestimmten Arten von Immunzellen durchsetzt.

Die Ergebnisse wurden am 19. November in Cancer Cell online veröffentlicht. Sie stammen aus Tumorbiopsien von 111 Patienten, die von der Exceptional Responders Initiative des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI), einem 2014 gestarteten landesweiten Projekt, identifiziert wurden, und deren genomischer Analyse.

Was ist ein außergewöhnlich ansprechender Krebspatient?

Als außergewöhnlich Ansprechender wird ein Mensch definiert, der auf eine bei weniger als 10% vergleichbarer Patienten wirksame Behandlung partiell oder vollständig anspricht. In solchen Ausnahmefällen ist die Ansprechdauer im Vergleich zur normalen medianen Ansprechdauer mindestens 3-mal länger.

An dieser Studie nahmen 111 außergewöhnlich ansprechende Patienten teil. Bei ungefähr einem Viertel (24%, 26 Patienten) zeigten die Tumoren molekulare Merkmale, die das außergewöhnlich gute Therapieansprechen möglicherweise erklären konnten.

Studienleiter Dr. Louis Staudt, Direktor des NCI Center for Cancer Genomics, sagte: „Wir werden nicht sofort bestimmen können, welche Medikamente jedem einzelnen Patienten helfen. Davon sind wir weit entfernt. Die Studie zeigt jedoch, dass wir bestimmte Mutationen identifiziert haben, die bei Krebsarten außergewöhnlich ansprechender Patienten auftreten können.“

Diese Mutationen könnten laut Staudt den Verlauf des Krebses „beleuchten“ und möglicherweise vorhersagen, ob er aggressiv sein wird, eine Behandlung benötigt oder durch Überwachung kontrolliert werden kann. Daher könnte diese Forschung schon kurzfristig nützlich sein.

„Längerfristig ist dies eine Forschung, die künftige Studien anregt. Es werden klinische Studien mit Medikamenten beginnen, die einige der Zellwege angreifen, die wir bei manchen außergewöhnlich Ansprechenden genetisch inaktiviert vorfanden.“

Unten ist die grafische Zusammenfassung der Studie zu sehen:

Erläuterung der Grafik: In dieser Studie wurden neben dem Tumormikromilieu auch genetische und epigenetische Veränderungen anhand von Tumorbiopsien von 111 außergewöhnlich ansprechenden Patienten untersucht. Die integrierte Analyse ergab bei ungefähr einem Viertel plausible Mechanismen für das Therapieansprechen. Die Mechanismen wurden in vier breite Kategorien eingeteilt: DNA-Schadensantwort, intrazelluläre Signalübertragung, Immunbeteiligung und genetische Veränderungen mit günstiger Prognose. Viele Tumoren gehören zu mehreren Kategorien. Die Analysen enthüllen seltene genetische Läsionen, die den Therapieerfolg begünstigen, und liefern zugleich zahlreiche prüfbare Hypothesen über onkogene Mechanismen, die das Ansprechen auf Krebsbehandlung beeinflussen können.

Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz genetischer Tests in der routinemäßigen klinischen Versorgung.

Anfang 2020 veröffentlichte das NCI-Team Ergebnisse einer Pilotstudie, die die Durchführbarkeit dieses Ansatzes bestätigte. Unter mehr als 100 analysierten Fällen wurden sechs mit möglicherweise klinisch bedeutsamen Keimbahnmutationen (erblichen Mutationen) gefunden.

Neugier lenkte die Forschung

Staudt sagte: „Wir hatten bei unseren Patienten diese wunderbare und befriedigende Erfahrung eines außergewöhnlichen Ansprechens gemacht und wollten deshalb sofort wissen, wie es zustande kam. Genau diese Neugier trieb einen großen Teil dieser Studie an“.

In der vorliegenden Studie verwendeten Staudt und Kollegen mehrere genomische Methoden, um Mutationen, Kopienzahlveränderungen, abnorme Methylierung, abweichende Genexpression und die Zellzusammensetzung des Tumormikromilieus zu erfassen.

Die angenommenen Mechanismen außergewöhnlichen Ansprechens wurden allgemein in die folgenden vier Kategorien eingeteilt:

1. DNA-Schadensantwort (15 Patienten),
2. intrazelluläre Signalwege (9 Patienten),
3. prognostische genetische Wechselwirkungen (9 Patienten) und
4. immunologische Wechselwirkungen (16 Patienten).

Bei vielen Patienten kamen zwei oder mehr dieser Mechanismen infrage.

Die Autoren erklären, dass die „häufige Anwendung zytotoxischer Chemotherapien mit der Entstehung von DNA-Schäden und der Reaktion auf DNA-Schäden einhergeht“. Bei diesen Patienten lässt sich von einer vorherrschenden DNA-Schadensantwort sprechen.

26 Patienten wurden als außergewöhnlich gut ansprechend eingestuft. Ihre Krebsarten waren Hirntumoren (8 Patienten), Magen-Darm-Krebs (6 Patienten), Brustkrebs (4 Patienten), Cholangiokarzinom (2 Patienten), Lungenkrebs (2 Patienten) sowie Bauchspeicheldrüsen-, Endometrium- (Gebärmutter-), Eierstock- und Blasenkrebs (jeweils 1 Fall).

Die meisten dieser Patienten (65%, 17 Patienten) erhielten eine Chemotherapie mit DNA-schädigenden Wirkstoffen. Bei mehr als der Hälfte (54%, 14 Patienten) wurden zielgerichtete Therapien eingesetzt; manche erhielten beides.

Beispiele außergewöhnlicher Patienten

• Hirntumor Glioblastoma multiforme (GBM): Ein Patient damit wurde nacheinander operiert, mit lokalem Carmustin und mit Strahlentherapie behandelt. Als der Krebs zurückkehrte, wurde Temozolomid eingesetzt. Es folgte ein vollständiges Ansprechen, das mehr als 10 Jahre anhielt.
• Metastasierter Kolonkrebs lag bei einem Patienten vor, der in einer klinischen Phase-1-Studie Temozolomid zusammen mit dem Prüfmedikament TRC102 (Methoxyamin) erhielt. Er zeigte ein anhaltendes, nahezu vollständiges Ansprechen über 45 Monate bis zur letzten Nachbeobachtung. TRC102 hemmt den DNA-Basenexzisionsreparaturweg, einen Weg, der eine Resistenz gegen alkylierende und antimetabolische Chemotherapeutika erzeugt.
• Ein Patient mit metastasiertem, östrogenrezeptorpositivem Brustkrebs erhielt Anastrozol (Arimidex) und wegen einer starken ERBB2-Amplifikation außerdem Trastuzumab. Es folgte ein weiterhin anhaltendes partielles Ansprechen über 2,4 Jahre. Obwohl der Patient klinisch HER2-positiv war, zeigte sein Tumor eine extrem niedrige ERBB2-mRNA-Expression. Die molekulare Profilierung ordnete ihn dem basalähnlichen statt dem HER2-angereicherten Subtyp zu. Nach Ansicht der Autoren war es daher unwahrscheinlich, dass Trastuzumab zum außergewöhnlichen Ansprechen beitrug. Da der Patient östrogenrezeptorpositiv war, wird angenommen, dass der Aromatasehemmer Anastrozol für das Ansprechen verantwortlich war.
• Ein Patient mit gastrointestinalem Stromatumor und einer Deletionsmutation im KIT-Exon 11 erlitt nach einer Erstlinienbehandlung mit Imatinib einen Rückfall. Danach erhielt er Sunitinib (Sutent), womit ein vollständiges Ansprechen erzielt wurde. Eine anschließende umfassende genetische Analyse zeigte neben einer starken KIT-Expression auch eine hohe Expression von Genen für mehrere durch Sunitinib angegriffene Tyrosinkinasen (KDR, Flt-1 und FLT3). Dies könnte das Ansprechen des Patienten erklären.

Welche genomischen Merkmale sind günstig?

Die Autoren beschrieben genetische Merkmale, die einen günstigen Verlauf vorhersagen könnten. Obwohl die Patienten nach der Erstlinienbehandlung einen Rückfall erlitten hatten, könnte ihr außergewöhnliches Ansprechen nach der Salvage-Therapie mit günstigen genomischen Merkmalen zusammenhängen.

Beispielsweise hatten mehrere Patienten mit hochgradigen GBM und Astrozytomen genetische Merkmale, die meist häufiger bei niedriggradigen Gliomen vorkommen und nach Standardbehandlung mit einem langsamen klinischen Verlauf verbunden sind.

Die Autoren bewerteten auch die Immunantwort. Sie verglichen die Infiltration ansprechender Tumoren durch Immunzellen mit Kontrollfällen und fanden in außergewöhnlich ansprechenden Tumoren stärkere Signaturen von B-Zellen und aktivierten (CD56dim) natürlichen Killerzellen. Ein Patient mit metastasiertem Blasenkrebs, dessen Erkrankung nach Chemotherapie, Bestrahlung und Operation fortgeschritten war, erreichte unter Nivolumab (Opdivo) ein vollständiges Ansprechen über 7 Monate. Ein solches Ergebnis tritt nur bei ungefähr 3% der Blasenkrebspatienten auf. Der Tumor wies hohe mRNA-Spiegel des für das Nivolumab-Ziel PD-1 kodierenden Gens PDCD1 sowie eine positive Expression des CD274-Gens auf, das den PD-1-Liganden PD-L1 kodiert. Außerdem lag eine starke IFNG-Amplifikation vor. IFNG kodiert Interferon-gamma, ein Zytokin, das mit günstigem Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade verbunden ist.

Lehren für die Präzisionsonkologie

Ko-Hauptautor S. Percy Ivy aus der NCI-Abteilung sagte: „Gentests bei der Diagnose und erneut bei einem Fortschreiten der Erkrankung sind sehr wertvoll, denn es können genetische Veränderungen auftreten, die die Behandlung verändern können.“

„Ziel dieser Studie war, die genetischen Strukturen zu verstehen, durch die diese Patienten als außergewöhnlich Ansprechende eingeordnet werden, und hoffentlich können wir dies aufklären“, fügte er hinzu.

Fazit

Von außergewöhnlich ansprechenden Patienten können wir viel lernen!

Gentests, Medikamente gegen genetische Ziele und Immuntherapie beim richtigen Patienten helfen uns, uns der Präzisionsonkologie anzunähern. Wir können dies noch nicht allen Krebspatienten bieten. Doch wenn wir eingehender forschen und mehr lernen, können wir eine bessere Versorgung ermöglichen.

Um Forscher weltweit zur Mitarbeit zu ermutigen, haben das NCI-Team und seine Kollegen die Ergebnisse der molekularen Profilierung und klinische Informationen im NCI Genomic Data Commons öffentlich zugänglich gemacht.