Kanserli hastaların küçük bir yüzdesi, tedaviye istisnai olumlu yanıtlar gösterir ve ileri evre hastalığa sahip olmasına rağmen klinik olarak benzer tümörlere sahip hastalardan önemli ölçüde daha uzun süre hayatta kalır.

Devam eden bir araştırma projesi, bazı hastaların neden olağanüstü yanıtlara sahip olduğunu araştırıyor. Araştırmacılar, bu hastaların yaklaşık dörtte birinin tümörlerinde belirli moleküler özellikler buldular. Bazı durumlarda, tümör genomunda çok sayıda nadir genetik değişiklik vardır. Diğer durumlarda, tümörler belirli tipteki bağışıklık hücreleri ile istila edilmişti.

Bulgular, 19 Kasım'da Cancer Cell'de çevrimiçi olarak yayımlandı. 2014'te başlatılan ulusal bir proje olan ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün (NCI) Olağanüstü Yanıt Verenler Girişimi tarafından belirlenen 111 hastadan alınan tümör biyopsi örneklerinin genomik analizinden geliyor.

Kanserde olağanüstü yanıt veren nedir?

Olağanüstü yanıt verenler, benzer hastaların %10'undan daha azında etkili olacak bir tedaviye kısmi veya tam yanıt veren bir birey olarak tanımlanır. Bu istisnai durum için yanıt süresi, normal ortanca yanıt süresinden en az 3 kat daha uzundur.

Olağanüstü yanıta sahip 111 hastanın katıldığı bu çalışmada, hastaların yaklaşık dörtte birinin (% 24, 26 hasta), tedaviye istisnai olumlu tepkileri potansiyel olarak açıklayabilecek moleküler özelliklerin bulunduğu tümörlere sahip olduğu görüldü.

Çalışmayı yöneten NCI Kanser Genomik Merkezi direktörü Dr. Louis Staudt, "Her hastada hangi ilaçların faydalı olacağını hemen belirleyemeyeceğiz. Biz buna yakın değiliz. Ancak bu çalışmanın söylediği şey, istisnai yanıt veren kanser türlerinde ortaya çıkabilen belirli mutasyonları tanımladığımızdır."

Staudt, bu mutasyonların kanserin izleyeceği yolu "aydınlatabileceğini" ve potansiyel olarak kanserin agresif olup olmayacağını ve tedavi gerektirip gerektirmeyeceğini veya gözetimle yönetilip yönetilemeyeceğini tahmin etmek için kullanılabileceğini belirtti. Bu nedenle bu araştırmanın kısa vadede faydalı olabileceğini söyledi.

"Daha uzun vadede, gelecekteki çalışmalara ilham veren türden bir araştırma bu. Olağanüstü yanıt verenlerin bazılarında genetik olarak inaktive olduğunu bulduğumuz hücresel yollardan bazılarını hedef alan ilaçları içeren klinik deneyler başlayacaktır."

Aşağıda, çalışmanın grafik özeti görülebilir:

Tedaviye olağanüstü yanıtlar yeren kanserlerin moleküler özellikleri cancer cell grafik özet

Grafiğin açıklaması: Bu çalışmada, tümör mikro-çevresinin yanı sıra genetik ve epigenetik değişiklikleri tanımlamak için 111 istisnai yanıt veren hastanın tümör biyopsileri analiz edildi. Bütünleştirici analiz, hastaların yaklaşık dörtte birinde tedavi yanıtı için makul mekanizmaları ortaya çıkardı. Mekanizmalar dört geniş kategoriye ayrıldı: DNA hasarı tepkisi, hücre içi sinyalleme, bağışıklık katılımı, ve olumlu hastalık gidişatına özgü genetik değişiklikler - birçok tümör birden çok kategoriye dahildir. Bu analizler, tedavi başarısını başarıyı destekleyen nadir genetik lezyonları ortaya çıkarırken, aynı zamanda kanser tedavisine yanıtı etkileyebilecek onkojenik mekanizmalarla ilgili çok sayıda test edilebilir hipotez sağlar.

Bu sonuçlar, genetik testlerin rutin klinik bakımda kullanılmasını desteklemektedir.

2020’nin başlarında, NCI ekibi bu yaklaşımın uygulanabilirliğini onaylayan bir pilot çalışmanın sonuçlarını yayımladı. Analiz edilen 100'den fazla vakadan altısının klinik olarak etkili olabilecek germ-hattı (kalıtsal) mutasyonları içerdiği tespit edildi.

Merak, araştırmaya yön verdi

Staudt, "Hastalarımızla bu harika ve tatmin edici olağanüstü yanıt deneyimini yaşadık, bu yüzden bunun nasıl olduğunu hemen merak ettik. Bu çalışmanın büyük bir kısmını harekete geçiren hemen hemen bu meraktı" dedi.

Mevcut çalışmada, Staudt ve meslektaşları, mutasyonları, kopya sayısı değişikliklerini, anormal metilasyonu, aykırı gen ekspresyonunu ve tümör mikro-çevresininin hücresel yapısını tespit etmek için çoklu genomik metodolojiler kullandılar.

İstisnai yanıtlar için varsayılmış mekanizmalar, genel olarak aşağıdaki dört kategoriye bölünmüştür:

  1. DNA hasarı yanıtı (15 hasta),
  2. hücre içi sinyal yolu (9 hasta),
  3. prognostik genetik etkileşim (9 hasta) ve
  4. immünolojik etkileşim (16 hasta).

Birçok hasta için, bu mekanizmalardan iki veya daha fazlası söz konusuydu.

Yazarlar, "sitotoksik kemoterapilerin sık kullanımım, DNA hasarı oluşumu ve DNA hasarına karşı yanıt ile paralel olduğunu" belirtiyorlar. Bu hastalarda DNA hasar yanıtı üstünlüğünden bahsedilebilir.

26 hasta istisnai olumlu yanıt verenler olarak belirlendi. Bu hastalarda şu kanser türleri vardır beyin tümörü (8 hasta); mide-bağırsak kanserleri (6 hasta); meme kanseri (4 hasta); kolanjiyokarsinom (2 hasta); akciğer kanseri (2 hasta); pankreas, endometriyum (rahim), yumurtalık ve mesane kanseri (her biri 1 adet).

Bu hastaların çoğu (% 65, 17 hasta) DNA'ya zarar veren ajanları içeren kemoterapi ile tedavi edildi. Yarısından fazlası (% 54, 14 hasta) hedefe yönelik tedaviler kullanıldı ve bazı hastalar her ikisini de aldı.

İstisnai hasta örnekleri

  • Beyin tümörü glioblastoma multiforme (GBM) olan bir hasta, ardışık olarak cerrahi, lokalize karmustin ve radyoterapi ile tedavi edildi. Kanser tekrarladığında temozolomid uygulandı. Bu, 10 yıldan fazla süren tam bir yanıta neden oldu.
  • Metastatik kolon kanseri olan bir hasta, bir faz 1 klinik çalışmada araştırma ilacı TRC102 (metoksiamin) ile kombinasyon halinde temozolomid aldıktan sonra 45 ay (son takip) süren devam eden ve neredeyse tam bir yanıt göstermiştir. TRC102, alkilleyici ve antimetabolit kemoterapötiklere direnç oluşturan bir yol olan DNA baz eksizyon onarım yolunun bir inhibitörüdür.
  • Metastatik, östrojen reseptörü pozitif meme kanseri olan bir hasta, anastrozol (Arimidex) ile birlikte yüksek düzeyde ERBB2 amplifikasyonu nedeniyle trastuzumab aldı. Bu, halen devam eden bir 2,4 yıllık kısmi yanıtla sonuçlandı. Hasta klinik olarak HER2 pozitif olmasına rağmen, tümörü aşırı derecede düşük ERBB2 mRNA ekspresyonuna sahipti. Moleküler profilleme, tümörü HER2- zenginleştirilmiş alt tip yerine bazal benzeri alt tip olarak sınıflandırmıştır. Yazarlara göre bu, trastuzumabın istisnai yanıta katkıda bulunmasının olası olmadığı anlamına geliyordu. Hasta östrojen reseptör pozitif olduğu için, alınan yanıttan bir aromataz inhibitörü olan anastrozolün sorumlu olduğu düşünülmektedir.
  • Gastrointestinal stromal tümörlü ve KIT ekson 11 delesyon mutasyonuna sahip bir hasta, birinci basamak imatinib tedavisinden sonra nüksetmişti. Bu hastaya daha sonra sunitinib (Sutent) uygulandı ve tam yanıt elde edildi. Bu hastaya kapsamlı genetik analiz yapıldığında, sadece yüksek düzeyde KIT ekspresyonu değil, aynı zamanda sunitinib tarafından hedeflenen birkaç tirozin kinazları kodlayan genlerin (KDR, Flt-1 ve FLT3) de yüksek düzeyde ifade edildiği saptandı. Bu, hastanın cevabını açıklamış olabilir.

Olumlu genomik özellikler nelerdir?

Yazarlar, olumlu bir hastalık gidişatını öngörebilecek bazı genetik özellikler tanımladılar. Hastalar birinci basamak tedaviden sonra nüks yaşamış olsalar da, kurtarma tedavisinden sonraki olağanüstü yanıtları, olumlu genomik özelliklerle bağlantılı olabilir.

Örneğin, yüksek dereceli GBM'leri ve astrositomaları olan birkaç hasta, genellikle düşük dereceli gliomada daha yaygın olan ve standart tedaviyi takiben yavaş bir klinik seyir ile ilişkilendirilen genetik özelliklere sahipti.

Yazarlar ayrıca bağışıklık tepkisini de değerlendirdiler. Yanıt veren tümörlerde bağışıklık hücrelerinin tümörü istila etmesini kontrol vakalarıyla karşılaştırdılar ve olağanüstü yanıt veren tümörlerde B hücrelerinin ve aktive (CD56dim) doğal öldürücü hücrelerin imzalarının daha yüksek olduğunu buldular. Kemoterapi, radyoterapi ve cerrahiden sonra hastalık ilerlemesi yaşayan metastatik mesane kanserli bir hastada nivolumab (Opdivo) tedavisi 7 ay süren tam bir yanıt üretti. Böyle bir sonuç mesane kanseri hastalarının sadece yaklaşık % 3'ünde görülür. Tümör, nivolumabın hedefi olan PD-1'i kodlayan PDCD1 geninin yüksek mRNA seviyelerini ve PD-1 ligandı PD-L1'i kodlayan CD274 geni ifadesi yönünden pozitif idi. Ayrıca IFNG'nin yüksek düzeyde amplifikasyonu vardı (IFNG, immün kontrol noktası blokajına olumlu yanıtla bağlantılı bir sitokin olan interferon-gama kodlayan bir gendir).

Hassas onkoloji için çıkarılacak dersler

NCI Bölümü'nden yardımcı baş yazar S. Percy Ivy, "Tanı anında ve hastalık ilerlediğinde tekrar genetik test yapmak çok değerlidir, çünkü bazı genetik değişiklikler olabilir ve bu tedaviyi değiştirebilir." dedi.

"Bu çalışmanın amacı, bu hastaları istisnai yanıt verenler olarak sınıflandırmalarına neden olan genetik yapıları anlamaktı ve umarız bunu ortaya çıkarabiliriz." diye ekledi.

Sonuç

Olağanüstü yanıt veren hastalardan öğreneceğimiz çok şey var!

Genetik testler, genetik hedeflere yönelik ilaçlar ve doğru hastaya immünoterapi gibi hassas onkolojiye yaklaşmada bize yardımcı olacaklar. Henüz tüm kanser hastalarına bunu sağlayabildiğimiz bir noktada değiliz, ancak daha derinlemesine çalışıp daha fazlasını öğrendiğimizde, daha iyisini sağlayabiliyoruz.

Dünyanın dört bir yanındaki araştırmacıların bu çabaya katılımını teşvik etmek için, NCI ekibi ve meslektaşları moleküler profilleme sonuçlarını ve klinik bilgilerini NCI Genomic Data Commons'da kamuya açık hale getirdiler.