Ce înseamnă un PACIENT CU RĂSPUNS EXCEPȚIONAL la tratamentul cancerului? Importanță, biologie și genetică

Un mic procent dintre pacienții cu cancer prezintă răspunsuri favorabile excepționale la tratament și, deși au boală avansată, supraviețuiesc semnificativ mai mult decât pacienții cu tumori similare clinic.

Un proiect de cercetare în desfășurare investighează de ce unii pacienți au răspunsuri excepționale. Cercetătorii au găsit caracteristici moleculare specifice în tumorile a aproximativ un sfert dintre acești pacienți. În unele cazuri, genomul tumoral prezintă numeroase modificări genetice rare. În altele, tumorile erau infiltrate cu anumite tipuri de celule imunitare.

Constatările au fost publicate online la 19 noiembrie în Cancer Cell. Ele provin din examinarea biopsiilor tumorale de la 111 pacienți identificați de Inițiativa Pacienților cu Răspuns Excepțional a Institutului Național al Cancerului din SUA (NCI), un proiect național început în 2014, prin analiză genomică.

Ce înseamnă un pacient cu răspuns excepțional în cancer?

Un pacient cu răspuns excepțional este definit ca o persoană la care un tratament eficient la mai puțin de 10% dintre pacienții similari produce un răspuns parțial sau complet. Pentru această situație excepțională, durata răspunsului este de cel puțin 3 ori mai mare decât durata mediană obișnuită a răspunsului.

În acest studiu cu 111 pacienți cu răspuns excepțional, aproximativ un sfert (24%, 26 de pacienți) aveau tumori cu caracteristici moleculare care ar putea explica răspunsurile favorabile excepționale la tratament.

Dr. Louis Staudt, directorul Centrului de Genomică a Cancerului al NCI, care a condus studiul, a spus: „Nu vom putea determina imediat ce medicamente vor ajuta fiecare pacient. Nu suntem aproape de aceasta. Dar studiul spune că am identificat anumite mutații care pot apărea în tipurile de cancer cu răspunsuri excepționale.”

Staudt a precizat că mutațiile ar putea „lumina” evoluția cancerului și ar putea fi folosite pentru a prezice dacă va fi agresiv și va necesita tratament sau va putea fi gestionat prin supraveghere. De aceea, a spus că cercetarea poate fi utilă pe termen scurt.

„Pe termen mai lung, aceasta este o cercetare care inspiră studii viitoare. Vor începe studii clinice cu medicamente care țintesc unele căi celulare găsite inactivate genetic la unii pacienți cu răspuns excepțional.”

Mai jos poate fi văzut rezumatul grafic al studiului:

Explicația graficului: În acest studiu au fost analizate micromediul tumoral, precum și modificările genetice și epigenetice în biopsiile tumorale de la 111 pacienți cu răspuns excepțional. Analiza integratoare a evidențiat mecanisme plauzibile ale răspunsului la aproximativ un sfert dintre pacienți. Mecanismele au fost împărțite în patru categorii largi: răspunsul la leziuni ale ADN, semnalizare intracelulară, participare imunitară și modificări genetice specifice evoluției favorabile a bolii; multe tumori aparțin mai multor categorii. Analizele evidențiază leziuni genetice rare care susțin succesul tratamentului și oferă totodată numeroase ipoteze testabile despre mecanismele oncogenice care pot influența răspunsul la tratamentul cancerului.

Aceste rezultate susțin utilizarea testelor genetice în îngrijirea clinică de rutină.

La începutul lui 2020, echipa NCI a publicat rezultatele unui studiu-pilot care confirma fezabilitatea abordării. Șase dintre cele peste 100 de cazuri analizate conțineau mutații germinale (ereditare) care ar putea avea impact clinic.

Curiozitatea a îndrumat cercetarea

Staudt a spus: „Am trăit cu pacienții această experiență minunată și satisfăcătoare a răspunsului excepțional și imediat ne-am întrebat cum se întâmplă. În mare parte, tocmai această curiozitate a pus studiul în mișcare”.

În studiul actual, Staudt și colegii au folosit mai multe metodologii genomice pentru a detecta mutațiile, modificările numărului de copii, metilarea anormală, expresia genică atipică și compoziția celulară a micromediului tumoral.

Mecanismele presupuse ale răspunsurilor excepționale au fost împărțite, în general, în următoarele patru categorii:

1. răspuns la leziuni ale ADN (15 pacienți),
2. cale de semnalizare intracelulară (9 pacienți),
3. interacțiune genetică prognostică (9 pacienți) și
4. interacțiune imunologică (16 pacienți).

La mulți pacienți erau implicate două sau mai multe mecanisme.

Autorii afirmă că „utilizarea frecventă a chimioterapiilor citotoxice este în paralel cu producerea leziunilor ADN și răspunsul la acestea”. La acești pacienți se poate vorbi despre predominanța răspunsului la leziuni ale ADN.

Au fost identificați 26 de pacienți cu răspunsuri favorabile excepționale. Aceștia aveau următoarele cancere: tumori cerebrale (8 pacienți), cancere gastrointestinale (6 pacienți), cancer mamar (4 pacienți), colangiocarcinom (2 pacienți), cancer pulmonar (2 pacienți), cancer pancreatic, endometrial (uterin), ovarian și vezical (câte 1 caz fiecare).

Majoritatea (65%, 17 pacienți) au fost tratați prin chimioterapie cu agenți care lezează ADN-ul. Peste jumătate (54%, 14 pacienți) au primit terapii țintite, iar unii au primit ambele.

Exemple de pacienți excepționali

• Tumora cerebrală glioblastom multiform (GBM) a unui pacient a fost tratată succesiv prin operație, carmustină localizată și radioterapie. La recidiva cancerului s-a administrat temozolomidă, ceea ce a produs un răspuns complet de peste 10 ani.
• Metastatic era cancerul de colon al unui pacient care, după temozolomidă în combinație cu medicamentul experimental TRC102 (metoxiamină), într-un studiu clinic de fază 1, a prezentat un răspuns aproape complet, încă în desfășurare la 45 de luni (ultima urmărire). TRC102 este un inhibitor al căii de reparare a ADN prin excizia bazelor, o cale care creează rezistență la chimioterapiile alchilante și antimetabolite.
• Un pacient cu cancer mamar metastatic, cu receptori estrogenici pozitivi, a primit anastrozol (Arimidex) și, din cauza amplificării înalte a ERBB2, trastuzumab. Aceasta a produs un răspuns parțial de 2,4 ani, încă în desfășurare. Deși pacientul era clinic HER2 pozitiv, tumora avea expresie mRNA ERBB2 extrem de mică. Profilarea moleculară a clasificat tumora ca subtip de tip bazal, în loc de subtip îmbogățit HER2-. Potrivit autorilor, aceasta însemna că este improbabil ca trastuzumabul să fi contribuit la răspunsul excepțional. Deoarece pacientul avea receptori estrogenici pozitivi, se consideră că anastrozolul, un inhibitor de aromatază, era responsabil de răspuns.
• Cu tumoră stromală gastrointestinală și mutație de deleție a exonului 11 KIT, un pacient prezentase, după imatinib de primă linie, recidivă. Ulterior a primit sunitinib (Sutent) și a obținut răspuns complet. Când s-a efectuat analiza genetică amplă la acest pacient, s-a constatat nu doar expresie KIT înaltă, ci și expresie înaltă a genelor care codifică mai multe tirozin-kinaze țintite de sunitinib (KDR, Flt-1 și FLT3). Aceasta ar fi putut explica răspunsul.

Care sunt caracteristicile genomice favorabile?

Autorii au identificat unele caracteristici genetice care ar putea prezice evoluția favorabilă a bolii. Deși pacienții recidivaseră după prima linie de tratament, răspunsurile excepționale după tratamentul de salvare ar putea fi asociate caracteristicilor genomice favorabile.

De exemplu, mai mulți pacienți cu GBM și astrocitoame de grad înalt aveau caracteristici genetice mai frecvente de obicei în gliomul de grad scăzut, asociate unei evoluții clinice lente după tratamentul standard.

Autorii au evaluat și răspunsul imunitar. Au comparat infiltrarea tumorilor cu răspuns de către celule imunitare cu cea din cazurile de control și au găsit, în tumorile cu răspuns excepțional, semnături mai înalte ale celulelor B și ale celulelor activate (CD56dim) natural killer. La un pacient cu cancer vezical metastatic, cu progresie după chimioterapie, radioterapie și operație, tratamentul cu nivolumab (Opdivo) a produs un răspuns complet de 7 luni. Un asemenea rezultat apare doar la aproximativ 3% dintre pacienții cu cancer vezical. Tumora prezenta niveluri mRNA înalte pentru gena care codifică PD-1, ținta nivolumabului, genă numită PDCD1, și era pozitivă pentru expresia genei CD274, care codifică ligandul PD-1, PD-L1. Avea și amplificare înaltă a IFNG (IFNG este o genă care codifică interferonul-gama, o citokină asociată răspunsului favorabil la blocarea punctelor de control imun).

Lecții pentru oncologia de precizie

S. Percy Ivy, coautoare principală din departamentul NCI, a spus: „Testarea genetică la diagnostic și din nou la progresia bolii este foarte valoroasă, deoarece pot apărea modificări genetice care pot schimba tratamentul.”

A adăugat: „Scopul studiului a fost înțelegerea structurilor genetice care au dus la clasificarea acestor pacienți ca având răspunsuri excepționale și sperăm să putem clarifica acest lucru.”

Concluzie

Avem multe de învățat de la pacienții cu răspunsuri excepționale!

Testele genetice, medicamentele pentru ținte genetice și imunoterapia la pacientul potrivit ne vor ajuta să ne apropiem de oncologia de precizie. Încă nu putem oferi aceasta tuturor pacienților cu cancer, dar, studiind mai profund și învățând mai mult, putem oferi rezultate mai bune.

Pentru a încuraja cercetători din întreaga lume să participe la acest efort, echipa NCI și colegii au făcut publice rezultatele profilării moleculare și informațiile clinice în NCI Genomic Data Commons.