آیا داروی مالاریای Plaquenil می‌تواند درمان بیماری کروناویروس (COVID-19) باشد؟

Plaquenil (هیدروکسی‌کلروکین) چیست؟

داروی قدیمی مالاریا که در بیماری روماتیسمی نیز مصرف می‌شود، هیدروکسی‌کلروکین (Plaquenil), بیماری کروناویروس جدید COVID-19 آیا برای آن درمانی ضروری و مؤثر است؟

دانشمندان و پزشکان فراوان جهان اکنون بحث می‌کنند؛ برخی موافق و برخی مخالف‌اند. حتی ترامپ در سخنرانی 19 مارس گفت Plaquenil توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تأیید شده است؛ اعلام کرد، اما سپس FDA اعلام کرد مصرف در این زمینه را تأیید نکرده است.

اما در 18 مارس با ارائه پروفسور دیدیه رائول در YouTube و نتایج مثبت مطالعه غیرتصادفی و غیرکور 24 بیمار دوباره مطرح شد. به دلیلی نامعلوم ترجیح داد پژوهش علمی را در YouTube اعلام کند... (درباره دیدیه رائول ببینید مطلب 1 ما و مطلب 2 ما).

این امر نتایج آزمایشگاهی گروه چینی منتشرشده در 9 مارس توسط Clinical Infectious Diseases (بیماری‌های عفونی بالینی) را تأیید می‌کند. بااین‌حال جامعه بیماری‌های عفونی داده‌ها را برای توصیه ترکیب به‌عنوان درمان ناکافی دانست.

همچنین، کلروکین، در مطالعه تازه آغازشده شامل 800 بیمار فرانسوی و مجموع بیماران COVID-19 تحت درمان مراقبت ویژه به تعداد 3200 نفر، INSERM اروپایی، در میان چهار درمان کارآزمایی بالینیمورد بررسی آن قرار ندارد.

کلروکین به علت خطر تداخل منفی با داروهای بیماری‌های همراه در مبتلایان COVID-19 و اثر نامطلوب احتمالی در بیماران تحت احیا کنار گذاشته شد.

یادداشت: هیدروکسی‌کلروکین مشتق کم‌سم‌تر کلروکین است.

4 تحول مهم

1. بزرگ‌ترین مطالعه مصرف Plaquenil در درمان COVID-19

در 8 اکتبر 2020 در مجله علمی برجسته پزشکی، NEJMنتایج کارآزمایی شامل 4716 بیمار COVID-19، منتشر شد.

این مطالعه فاز III تصادفی، کنترل‌شده و بدون کورسازی، بیماران بستری به علت COVID-19 را وارد کرد.

بیماران تصادفی به دو بازو تقسیم شدند: 1561 نفر هیدروکسی‌کلروکین و 3155 نفر مراقبت استاندارد دریافت کردند. نقطه پایانی اصلی میزان مرگ 28 روزه بود.

در نتیجه مطالعه؛

• از دریافت‌کنندگان هیدروکسی‌کلروکین %27 و از مراقبت استاندارد %25 فوت کردند.
• در روز 28 میزان ترخیص بازوی هیدروکسی‌کلروکین %59.6 و بازوی استاندارد %62.9 بود.
• میزان لوله‌گذاری و تهویه مکانیکی یا مرگ در بازوی هیدروکسی‌کلروکین %30.7 و استاندارد %26.9 بود.

در نتیجه مصرف هیدروکسی‌کلروکین در بستری‌شدگان COVID-19 میزان مرگ 28 روزه کمتری ایجاد نکرد.

2. راهنمای انجمن بیماری‌های عفونی آمریکا (Infectious Diseases Society of America, IDSA)

IDSA، «راهنمای درمان و مدیریت بیماران COVID-19» را 25 سپتامبر 2020به‌روز کرد. طبق راهنمای این نهاد برجسته جهانی بیماری‌های عفونی؛

• برای بیماران بستری COVID-19، هیدروکسی‌کلروکین را برخلاف مصرف آن توصیه می‌کند (توصیه قوی، شواهد متوسط).
• همچنین برای بستری‌شدگان COVID-19، هیدروکسی‌کلروکین همراه آزیترومایسین را مخالف استفاده توصیه می‌کند (توصیه قوی، شواهد ضعیف).

خلاصه، IDSA هیدروکسی‌کلروکین یا کلروکین را به علت نشان ندادن سود در COVID-19 و عوارض جدی توصیه نمی‌کند.

3. FDA اجازه اضطراری هیدروکسی‌کلروکین و کلروکین در درمان COVID-19 را لغو کرد!

15 ژوئن 2020FDA اجازه پیشین را لغو کرد. دیگر هیدروکسی‌کلروکین و کلروکین خارج از کارآزمایی در آمریکا برای COVID-19 قابل مصرف نخواهند بود. دلیل، بی‌اثری دو دارو در درمان COVID-19 و ایجاد عوارض جدی در پژوهش‌های علمی به‌پایان‌رسیده بود.

4. هیدروکسی‌کلروکین در پیشگیری از COVID-19 مؤثر نیست

در مجله معتبر پزشکی، NEJMمطالعه چشمگیر منتشرشده در 06 اوت نشان داد هیدروکسی‌کلروکینِ شروع‌شده زود پس از تماس COVID-19 از عفونت COVID-19 محافظت نمی‌کند. این پژوهش جامع تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما، کارآزمایی بالینی فاز 3تعداد 821 شرکت‌کننده داشت.

- تازه‌ترین تحولات علمی کروناویروس

مطالعه مارسی

ثبت کارآزمایی اتحادیه اروپا نشان می‌دهد مطالعه مارسی در 5 مارس توسط آژانس ملی ایمنی دارو (ANSM) پذیرفته شد. مطالعه در محدوده 12-17 سال پنج نفر، در محدوده 18-64 سال تعداد 10 نفر و در سن 65 سال و بالاتر 10 نفر، در مجموع تا 25 بیمار مثبت COVID-19 دارد.

گرچه داده هنوز منتشر نشده و باید محتاطانه تفسیر شود، این مطالعه غیرتصادفی و غیرکور، کاهش قوی بار ویروسی با هیدروکسی‌کلروکین را نشان داده است.

نتایج این 25 بیمار با گروه کنترل بدون هیدروکسی‌کلروکین علیه COVID-19 مقایسه شد؛ پس از 6 روز مصرف، در دریافت‌کنندگان هیدروکسی‌کلروکینِ مبتلا به COVID-19، مثبت بودن آزمایش به %25 و در درمان‌نشده‌ها به % 90 کاهش یافت.

همچنین درمان‌نشده‌ها را با دریافت‌کنندگان هیدروکسی‌کلروکین و هیدروکسی‌کلروکین همراه آزیترومایسین مقایسه کردند؛ درمان ترکیبی «کاهش چشمگیر تعداد موارد مثبت» نشان داد.

در روز 6، در درمان ترکیبی هیدروکسی‌کلروکین و آزیترومایسین، درصد موارد هنوز حامل SRAS-CoV-2 بیش از % 5 نبود.

متخصص عفونی آزیترومایسین را افزود، چون اثربخشی آن بر عوارض بیماری باکتریایی ریه شناخته شده است.

نتایج تفصیلی‌تر مطالعه به International Journal of Antimicrobial Agents (مجله بین‌المللی عوامل ضدمیکروبی) برای انتشار ارائه شد.

مطالعه متخصصان عفونی را دو دسته کرد

اعلام نتایج مثبت این مطالعه کوچک جامعه پزشکی را دو دسته کرد.

پروفسور ژیل پیالو، متخصص عفونی بیمارستان تنون، محتاطانه پاسخ داد: «ایده جالب است، اما کارآزمایی بزرگ تصادفی کنترل‌شده لازم داریم. نباید چنین اطلاعاتی را در YouTube منتقل کنیم؛ معنادار نیست».

«فراموش نکنید برای درمان COVID-19 داروهای جالب‌تر و ظاهراً مؤثرتر مانند ریتوناویر، لوپیناویر و رمدسیویر وجود دارند و این ترکیب، هیدروکسی‌کلروکین، در INSERM وارد نشده است. باید مراقب تکرار خطای سیکلوسپورین در HIV باشیم.»

در مقابل کریستیان پرون، رئیس جامعه بیماری عفونی فرانسه، مشتاق‌تر بود:

"واقعاً به هیدروکسی‌کلروکین باور دارم. دهه‌ها مصرف شده و آن را بسیار جذاب می‌دانم. در پژوهش آزمایشگاهی و کارآزمایی مقدماتی چین در 100 بیمار، نتایج مثبت کاهش بار ویروسی دیده شد؛ علائم کوتاه‌تر و کم‌شدت‌تر بود. این می‌تواند تعداد ناقلان را کم کند که از نظر همه‌گیرشناختی جالب است.»

«از نظر اخلاقی باید برای همه بیماران شدید بستری تحت نظر و درمان کوتاه توصیه کنیم؛ با توجه ویژه به تداخل دارو، مخصوصاً داروهای طولانی‌کننده QT در EKG. عوارض با دوز بالاتر و درد یا تب بیمار ممکن است، اما داده چین اثربخشی دوز کمتر را نشان می‌دهد. در هر صورت اثرهای نامطلوب این ترکیب خطرناک نیستند.»

این دارو دهه‌ها در لوپوس، حتی زنان باردار، مصرف می‌شود و سمیت شبکیه، آسیب ته چشم، عارضه شناخته‌شده نادری است.

هیدروکسی‌کلروکین در حال آزمایش در دیگر بیمارستان‌ها

سه‌شنبه پس از نشست هیئت دولت فرانسه، سخنگو سیبت اندیایه درباره نتایج رائول گفت: «پژوهش مارسی شروعی امیدبخش است؛ گسترش می‌دهیم، چون علم برای گفتن کار می‌کند یا نه، سنجش و تکرار چندباره تجربه را می‌طلبد.» برای تأیید نتایج رائول آزمایش‌های دیگری در بیمارستان لیل انجام می‌شود.

کلروکین اکنون در چند کارآزمایی چین و جاهای دیگر بررسی می‌شود و برخی در فرانسه پس از یافته رائول تصمیم به توصیه گرفته‌اند.

دکتر الکساندر بلبترو، متخصص داخلی بیمارستان Pitié Salpêtrière پاریس، ابتدا از داده آزمایشگاهی قانع نبود، اما پس از دیدن نتایج مطالعه دیدیه رائول نظرش عوض شد.

در فرانسه اعلام شد هیدروکسی‌کلروکین، جز رد مصرف یا منع مصرف، در حدود 50 بیمار بستری COVID-19 استفاده شده است.

«نتایجی شنیدم که نظرم را عوض کرد. پروتکل مارسی را دنبال کردیم و قطعاً دیگران هم استفاده خواهند کرد. بدیهی‌ترین درمان نیست؛ در آزمایشگاه کار می‌کند، اما داده درون بدن زنده نداشتیم.»

«درمان تأییدشده این زمینه نیست و شاید مسیر اشتباه باشد، اما هدف بهبود بیمار است. هیچ درمان جادویی نیست؛ به‌جای هیچ کاری نکردن باید داروها را با توجه به عوارض و تداخل و غیره بازکاربرد داد.»

مصرف Plaquenil در COVID-19 – توجیه علمی

رابین می، استاد بیماری عفونی دانشگاه بیرمنگام بریتانیا، گفت بر پایه نحوه اثر در مالاریا توجیه علمی برای مصرف هیدروکسی‌کلروکین در COVID-19 وجود دارد.

در بیانیه از مرکز رسانه علم توضیح داد کلروکین «باز ضعیف» است و با کمک به خنثی کردن اسید، گلبول قرمز را برای زندگی انگل مالاریا «کم‌مناسب‌تر» می‌کند.

علیه COVID-19، نحوه اثر مشخص نشده است، اما می گفت بسیاری ویروس‌ها از اندوسیتوز وارد سلول میزبان و ابتدا به محفظه درون‌سلولی «معمولاً بسیار اسیدی» برده می‌شوند.»

«کلروکین با تغییر اسیدیته محفظه ممکن است ورود ویروس به میزبان و آغاز تکثیر را کاهش دهد.»

«احتمال دیگر تغییر توان ویروس در اتصال اولیه به بیرون سلول میزبان توسط کلروکین است». هیدروکسی‌کلروکین اثر سرکوبگر متوسط روی انواع سلول ایمنی دارد که بخشی روشن نیست. یکی از این اثرها ممکن است تقویت توان ایمنی برای مقابله با COVID-19 باشد.

همچنین دارو «ارزان و تولیدش نسبتاً آسان» است؛ بنابراین می‌تواند آسان وارد پژوهش بالینی شود و سرانجام تأیید درمان بگیرد.

دوز و مدت توصیه‌شده Plaquenil برای درمان COVID-19 چیست؟

تازه منتشرشده توسط پزشکان چینی، دستنامه پیشگیری و درمان COVID-19بخش مصرف کلروکین در آن چنین است:

«در FAHZU (بیمارستان First Affiliated دانشکده پزشکی دانشگاه ژجیانگ) رژیم پایه آربیدول (200 mg/12 ساعت خوراکی) همراه لوپیناویر/ریتوناویر (2 کپسول هر 12 ساعت خوراکی) اجرا شد. تجربه 49 بیمار درمان‌شده نشان داد میانگین نخستین منفی شدن آزمایش اسید نوکلئیک 12 روز بود (%95 Cl: 8-15 روز). زمان نتیجه منفی اسید نوکلئیک، بیش از >24 ساعت فاصله و بیش از 2 بار متوالی منفی، 13.5 روز بود (%95 Cl:9.5-17.5).»

اگر رژیم پایه مؤثر نباشد، در بزرگسالان 18-65 ساله، کلروکین فسفات قابل مصرف است (دو روز نخست یک دوز 500 mg و برای ادامه 500 mg qd به مدت پنج روز).

دوره کلروکین فسفات نباید بیش از 7 روز باشد. دوره رژیم‌های دیگر مشخص نیست و معمولاً حدود 2 هفته است. اگر نتیجه اسید نوکلئیک خلط بیش از 3 بار منفی بماند، ضدویروس باید قطع شود.»

آیا Plaquenil برای پیشگیری از COVID-19 قابل استفاده است؟

وزارت بهداشت در 26.03.2020 راهنمای ارزیابی کارکنان سلامت دارای تماس COVID-19 را منتشر و هیدروکسی‌کلروکین را برای پیشگیری در خطر تماس بالا توصیه کرد؛ یعنی پیشگیری پس از مواجههدر این کاربرد.

آزمایش پیشگیرانه انبوه Plaquenil و مشابه آن پیش از اثبات اثربخشی ممکن است ویروس را بسیار سریع‌تر از روند طبیعی به جهش وادارد، مقاومت ایجاد کند و سبب شود در آینده نزدیک ویروس جدیدی بسازیم و همه‌گیری تازه‌ای تجربه کنیم!

هم‌اکنون نزدیک به 100 جهش غیربحرانی شناسایی شده است. داروهایی که به تصور بی‌عارضه بودن مانند شکلات بلعیده می‌شوند، سازوکار مقاومت ویروس را تحت فشار می‌گذارند.

تصور محافظت به علت Plaquenil اشتباه دیگری است... با انتشار ویروس احتمال جهش بیشتر وجود دارد؛ فرایندی تصادفی با نقش ویژه رانش ژنتیکی. بنابراین فرصت دادن به تکامل و تغییر ویروس با انتشار، خطر بزرگ‌تری است که کشف دارو را نیز منفی تحت تأثیر می‌گذارد.

نتیجه

Plaquenil با هیدروکسی‌کلروکین، داروی قدیمی مالاریا و برخی بیماری‌های روماتیسمی، تاکنون نه در درمان COVID-19 و نه در پیشگیری COVID-19 مؤثر نبوده است. نتایج علمی تاکنون حتی از مصرف نکردن علیه COVID-19 حمایت می‌کنند. همچنین چون ایمنی، دوز و تداخل با داروهای دیگر، مانند داروی سرطان، برای درمان COVID-19 کافی آزمایش نشده، به‌ویژه در افراد دارای بیماری همراه باید هنگام بررسی مصرف این عوامل را در نظر گرفت.

- تمام مطالب ما درباره کروناویروس -