Может ли противомалярийный Plaquenil стать средством от коронавирусной болезни (COVID-19)?

Что такое Plaquenil (гидроксихлорохин)?

Старый противомалярийный препарат, применяемый и для лечения ревматических болезней, гидроксихлорохин (Plaquenil), новая коронавирусная болезнь COVID-19 может ли стать необходимым и эффективным лечением для нее?

Многие ученые и врачи мира сейчас обсуждают это: одни поддерживают, другие возражают. Даже 19 марта Trump во время выступления объявил, что Plaquenil одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), и об этом объявил, однако затем FDA заявило, что не одобряло такое применение.

Однако 18 марта в презентации профессора Didier Raoult на YouTube вновь появились положительные результаты нерандомизированного неслепого исследования 24 пациентов. Почему-то он предпочел объявить научное исследование через YouTube... (см. о Didier Raoult статья 1. и статья 2.).

Это поддерживает опубликованные 9 марта журналом Clinical Infectious Diseases (Клинические инфекционные болезни) результаты китайской команды in vitro (лабораторные). Однако инфекционное сообщество сочло данные недостаточными для рекомендации соединения как лечения.

Кроме того, хлорохин, включая 800 французских пациентов, у больных COVID-19 в интенсивной терапии — всего 3200 человек — изучается в недавно начатом INSERM европейское клиническое исследованиеи не является одним из четырех изучаемых методов лечения.

Хлорохин исключили из-за риска отрицательного взаимодействия с другими препаратами сопутствующих заболеваний у пациентов с COVID-19 и возможных неблагоприятных эффектов при реанимации.

Примечание: гидроксихлорохин — менее токсичное производное хлорохина.

4 важных события

1. Самое масштабное исследование применения Plaquenil для лечения COVID-19

8 октября 2020 года в ведущем научном медицинском журнале NEJMбыли представлены результаты клинического исследования 4716 пациентов с COVID-19, опубликованы.

В это контролируемое открытое исследование фазы-III со случайным набором пациентов включали госпитализированных для лечения COVID-19.

Пациентов случайным образом разделили на две группы: 1561 для гидроксихлорохина, 3155 для стандартного ухода. Основная конечная точка — смертность за 28 дней.

По результатам исследования;

• Умерли %27 получавших гидроксихлорохин и %25 получавших стандартный уход.
• На 28-й день выписка составила в группе гидроксихлорохина %59.6, в группе стандартного лечения — %62.9.
• Доля интубации с механической вентиляцией или смерти составила в группе гидроксихлорохина %30.7, в стандартной группе — %26.9.

Таким образом, применение гидроксихлорохина у госпитализированных пациентов с COVID-19 не обеспечило меньшую 28-дневную смертность.

2. Руководство Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America, IDSA)

IDSA «Руководство по лечению и ведению пациентов с COVID-19» 25 сентября 2020обновило. Согласно этому руководству ведущей мировой организации инфекционных болезней:

• Для госпитализированных с COVID-19 пациентов гидроксихлорохин против рекомендуется не применять (сильная рекомендация, умеренный уровень доказательств).
• Кроме того, для госпитализированных с COVID-19 пациентов гидроксихлорохин плюс азитромицин против применения рекомендуется не назначать (сильная рекомендация, низкий уровень доказательств).

Итак, IDSA не рекомендует гидроксихлорохин или хлорохин из-за отсутствия показанной пользы при лечении COVID-19 и серьезных побочных эффектов.

3. FDA отозвало разрешение экстренного применения гидроксихлорохина и хлорохина для лечения COVID-19!

15 июня 2020FDA отозвало ранее выданное разрешение. Теперь гидроксихлорохин и хлорохин нельзя применять в США для лечения COVID-19 вне клинических исследований. Причина — в завершенных научных исследованиях оба препарата неэффективны при лечении COVID-19 и вызывают серьезные побочные эффекты.

4. Гидроксихлорохин не работает для профилактики (защиты) против COVID-19

В авторитетном медицинском журнале NEJMв примечательном исследовании, опубликованном 06 августа, показано, что гидроксихлорохин, начатый рано после контакта с COVID-19, не защищает от инфекции COVID-19. В это масштабное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы-3был включен 821 участник.

- Последние научные новости о коронавирусе

Марсельское исследование

Европейский реестр клинических исследований показывает, что Марсельское исследование принято 5 марта Национальным агентством безопасности лекарств (ANSM). Оно включает в возрасте 12-17 лет пять, в возрасте 18-64 лет 10 и в возрасте 65 лет и старше 10 человек — всего до 25 пациентов с положительным COVID-19.

Хотя данные еще не опубликованы и поэтому требуют осторожной интерпретации, это нерандомизированное неслепое исследование показало сильное снижение вирусной нагрузки при гидроксихлорохине .

Результаты этих 25 пациентов сравнили с контрольной группой, не получавшей гидроксихлорохин против COVID-19; через 6 дней после начала применения у пациентов с COVID-19, получавших гидроксихлорохин, положительность теста снизилась до %25, а у не получавших лечения — до % 90.

Кроме того, сравнили нелеченных с получавшими гидроксихлорохин и гидроксихлорохин плюс азитромицин; результаты показали «резкое уменьшение числа положительных случаев» при комбинации.

На 6-й день у получавших комбинацию (гидроксихлорохин плюс азитромицин) доля все еще несущих SRAS-CoV-2 случаев не превышала % 5.

Инфекционист добавил антибиотик азитромицин, поскольку известна его эффективность против осложнений бактериальной болезни легких.

Более подробные результаты исследования представлены в International Journal of Antimicrobial Agents (Международный журнал противомикробных средств) для публикации.

Исследование разделило специалистов по инфекционным болезням

Объявление положительных результатов этого небольшого исследования разделило медицинский мир.

Профессор Gilles Pialoux, инфекционист больницы Tenon, отреагировал осторожно: «Идея интересна, но нам нужны большие рандомизированные контролируемые испытания. Не следует сообщать такую информацию на YouTube, это не имеет смысла».

«Не забывайте, что для лечения COVID-19 есть более интересные и кажущиеся эффективными препараты, такие как ритонавир, лопинавир, ремдесивир; это соединение (гидроксихлорохин) не включено в исследование INSERM. Нужно быть осторожными, чтобы не повторить ошибку с циклоспорином при HIV».

Напротив, президент Общества инфекционных болезней Франции Christian Perronne был более воодушевлен:

"Я действительно верю в гидроксихлорохин. Это применяемый десятилетиями препарат, который я нахожу весьма удивительным. У 100 пациентов исследование in vitro и предварительное китайское клиническое исследование дали положительные результаты, показав снижение вирусной нагрузки гидроксихлорохином; симптомы у пациентов продолжались меньше и были нетяжелыми. Это может уменьшить число носителей, что мне интересно эпидемиологически».

«С этической точки зрения мы должны рекомендовать его всем госпитализированным пациентам с тяжелой болезнью под наблюдением и при коротком лечении, особенно учитывая взаимодействия с удлиняющими QT на ЭКГ препаратами. Побочные эффекты при повышении доз, боль или температура у пациентов возможны, но по китайским данным лечение выглядит эффективным в меньших дозах. В любом случае отрицательные эффекты этого соединения не опасны».

Препарат десятилетиями применяется у пациентов с волчанкой, включая беременных, а известный побочный эффект — токсичность сетчатки (повреждение глазного дна) — редок.

Гидроксихлорохин испытывают в других больницах

Во вторник после заседания кабинета министров Франции представитель правительства Sibeth Ndiaye обсудила результаты профессора Raoult: «Клиническое исследование в Марселе — обнадеживающее начало; мы расширяем его, потому что наука требует несколько раз измерять и повторять опыт, чтобы сказать, работает ли он». Для проверки или подтверждения результатов профессора Raoult будут проведены дополнительные тесты в больнице Лилля.

Хлорохин сейчас изучается в ряде клинических исследований в Китае и других местах, а некоторые во Франции после результатов профессора Raoult решили его рекомендовать.

Доктор Alexandre Bleibtreu, специалист внутренней медицины больницы Pitié Salpêtrière в Париже, сначала не был убежден данными in vitro, но изменил мнение, увидев результаты исследования Didier Raoult.

Во Франции объявили о применении гидроксихлорохина примерно у 50 госпитализированных пациентов с COVID-19, исключая отказывающихся или имеющих противопоказания (невозможность применения).

«Я услышал результаты, изменившие мое мнение. Мы следовали марсельскому протоколу, и наверняка есть другие, кто будет его применять. Это не самое очевидное лечение: оно работает in vitro (в лаборатории), но данных in vivo (в живой среде или живых условиях) у нас не было».

«Это не одобренное лечение, и выбранный путь, возможно, неверен, но цель — выздоровление пациентов. Никакое лечение не волшебно, однако вместо бездействия необходимо перепозиционировать препараты по их побочным эффектам, взаимодействиям и так далее».

Применение Plaquenil при COVID-19 — научное обоснование

Профессор инфекционных болезней Бирмингемского университета в Англии Robin May объяснил, что для применения гидроксихлорохина при лечении COVID-19 есть научное обоснование, исходя из механизма действия при малярии.

В заявлении через Science Media Centre он объяснил, что хлорохин — «слабое основание» и помогает нейтрализовать кислоты, делая эритроциты «менее подходящими» для жизни малярийного паразита.

Против COVID-19 механизм действия не определен , но профессор May отметил, что многие вирусы входят в клетки хозяина эндоцитозом и сначала попадают во внутриклеточное отделение, «обычно весьма кислое»."

«Хлорохин может, изменяя кислотность этого отделения, уменьшать проникновение вирусов в клетку хозяина и начало размножения».

«Другая возможность — хлорохин изменяет способность вируса первоначально прикрепляться к внешней стороне клетки хозяина». Гидроксихлорохин также оказывает умеренное подавляющее действие на разные иммунные клетки, часть этих эффектов неясна. Одним из эффектов может быть стимулирование способности иммунной системы бороться с COVID-19.

Важно, что препарат также «дешев и относительно прост в производстве», поэтому его легко включать в клинические исследования, а впоследствии он может получить одобрение лечения.

Каковы рекомендуемые доза и длительность Plaquenil для лечения COVID-19?

В недавно опубликованном китайскими клиницистами Руководстве по профилактике и лечению COVID-19раздел о применении хлорохина выглядит так:

«В FAHZU (First Affiliated Hospital медицинского факультета Университета Чжэцзян) основным режимом были арбидол (200 mg/12 часов внутрь) вместе с лопинавиром/ритонавиром (2 капсулы каждые 12 часов внутрь). По нашему опыту лечения 49 пациентов, среднее время наиболее раннего отрицательного теста нуклеиновой кислоты было 12 дней (%95 Cl: 8-15 дней). Время до отрицательного результата нуклеиновой кислоты (при интервале >24 часов более 2 последовательных отрицательных результатов) составило 13.5 дня (%95 Cl:9.5-17.5).

Если основной режим неэффективен, у взрослых 18-65 лет хлорохина фосфат может применяться (первые два дня 500 mg однократно, затем 500 mg qd пять дней).

Курс хлорохина фосфата не должен превышать 7 дней. Длительность других режимов не установлена и обычно составляет около 2 недель. Если тесты нуклеиновой кислоты мокроты остаются отрицательными более 3 раз, противовирусные препараты следует прекратить».

Можно ли использовать Plaquenil для профилактической (защитной) цели против COVID-19?

Министерство здравоохранения в опубликованном 26.03.2020 руководстве «Оценка медицинских работников, контактировавших с COVID-19» рекомендовало гидроксихлорохин для профилактики у медицинских работников высокого риска контакта, то есть постконтактной профилактики.

Массовое профилактическое испытание Plaquenil и подобных средств без доказательства эффективности может заставить вирус гораздо быстрее естественного процесса подвергаться мутации , приобретать устойчивость и привести к созданию нами нового вируса и новой эпидемии в ближайшем будущем!

Для этого вируса уже описано около 100 некритических мутаций. Препараты, глотаемые как конфеты из-за представления об отсутствии побочных эффектов, будут испытывать механизмы устойчивости вируса.

Считать себя защищенным из-за приема Plaquenil — еще одно заблуждение... По мере распространения вируса растет вероятность дальнейших мутаций; процесс случаен, и особенно действует так называемый генетический дрейф. Поэтому распространение вируса, позволяющее его эволюции и изменению, — еще больший риск, отрицательно влияющий и на поиск лекарств.

Заключение

Plaquenil с действующим веществом гидроксихлорохином, один из старых препаратов для малярии и некоторых ревматических заболеваний, до сих пор не показал эффективности ни при лечении COVID-19, ни для профилактики (защиты) против COVID-19. Более того, результаты научных исследований до сих пор поддерживают отказ от его применения против COVID-19. Кроме того, безопасность, дозы и взаимодействия с другими препаратами (например, онкологическими) при лечении COVID-19 недостаточно проверены, поэтому эти факторы необходимо учитывать, особенно при рассмотрении применения у людей с сопутствующими болезнями.

- ВСЕ НАШИ СТАТЬИ О КОРОНАВИРУСЕ -