سندرم کاودن چیست؟ ارتباط با جهش PTEN، علائم و درمان

سندرم کاودن (CS) چیست؟

سندرم کاودن (CS) بخشی از سندرم تومور هامارتومی PTEN است؛ گروهی از اختلالات که یک جهش در ژن PTEN آن‌ها را ایجاد می‌کند و ارثی هستند. این سندرم به نام سندرم هامارتوم‌های متعدد نیز شناخته می‌شود. هامارتوم‌ها خوش‌خیم، یعنی غیرسرطانی‌اند و رشدی شبیه تومور دارند. سندرم Bannayan-Riley-Ruvalcaba یا BRR، که در کودکان تشخیص داده می‌شود، سندرم Proteus و سندرم‌های شبه‌پروتئوس، دیگر سندرم‌های بالینی در مجموعه تومور هامارتومی PTEN هستند.

در سندرم کاودن، خطر تومورهای خوش‌خیم و سرطانی در اندام‌هایی مانند پستان، تیروئید، آندومتر، کولورکتال، کلیه و پوست بالاست. تغییرات پوستی مانند تریکلموما و پاپول‌های پاپیلوماتوز، و ماکروسفالی، یعنی بزرگی سر بیش از حد طبیعی، از دیگر ویژگی‌های برجسته کاودن‌اند.

CS چگونه تشخیص داده می‌شود؟

معیارهای تشخیص CS پیچیده‌اند و متخصصان ژنتیک با رسیدن اطلاعات تازه، آن‌ها را مرتب به‌روز می‌کنند. تشخیص گاهی دشوار است. به همین دلیل، تیم‌های متخصص خطر سرطان ارثی، شامل انکولوژیست، متخصص و مشاور ژنتیک و پرستار دارای گواهی سرطان ارثی، با همکاری هم دسته‌های تشخیصی اصلی و فرعی را تدوین کرده‌اند که در راهنماهای شبکه ملی جامع سرطان (NCCN) خلاصه شده‌اند.

در زیر، معیارهای اصلی و فرعی موجود و نیز معیارهای آزمایش ژنتیکی CS آمده‌اند.

معیارهای اصلی:

• سرطان پستان
• سرطان آندومتر
• سرطان فولیکولار تیروئید
• هامارتوم‌ها یا گانگلیونوروم‌های متعدد دستگاه گوارش
• ماکروسفالی
• پیگمانتاسیون ماکولی سر آلت تناسلی؛ یعنی وجود ناحیه‌ای بی‌رنگ در آلت
• ضایعات پوستی‌مخاطی
• تریکلمومای اثبات‌شده با نمونه‌برداری
• کراتوزهای متعدد کف دست‌وپا؛ ضخیم شدن غیرطبیعی در دست‌ها و پاها
• پاپیلوماتوز چندکانونی یا گسترده مخاط دهان
• پاپول‌های پوستی متعدد صورت که معمولاً وروکوز، یعنی برجستگی‌های زگیل‌مانند، هستند

معیارهای فرعی:

• سرطان کولون
• آکانتوز گلیکوژنیک مری؛ نوعی بیماری مری
• اختلال طیف اوتیسم
• ناتوانی ذهنی
• گونه پاپیلری یا فولیکولارِ سرطان پاپیلری تیروئید
• ضایعات تیروئید مانند آدنوم، ندول یا گواتر
• کارسینوم سلول کلیوی
• ناهنجاری‌های عروقی
• لیپوم‌ها؛ تومور خوش‌خیم بافت نرم
• یک هامارتوم یا گانگلیونوروم دستگاه گوارش
• لیپوماتوز بیضه

در زیر، ضایعات پوستی گوناگون در افراد مختلف با سندرم کاودن دیده می‌شوند.

معیارهای آزمایش جهش PTEN در سندرم کاودن چیست؟

افراد با هر یک از سابقه‌های زیر باید برای جهش PTEN، آزمایش ژنتیکی بدهند:

• خانواده‌ای با جهش شناخته‌شده ژن PTEN
• داشتن معیارهای تشخیص بالینی CS که در بالا آمدند
• سندرم Bannayan-Riley-Ruvalcaba یا BRR
• بیماری Lhermitte-Duclos در بزرگسال؛ تومورهای مخچه
• اختلال طیف اوتیسم همراه ماکروسفالی
• تشخیص تریکلموما با دو یا چند نمونه‌برداری
• دو یا چند معیار اصلی بالا، که یکی باید ماکروسفالی باشد

برای شک به CS، فرد باید یکی از موارد زیر را داشته باشد؛

• 3 معیار اصلی غیر از ماکروسفالی
• 1 معیار اصلی و 3 معیار فرعی
• 4 معیار فرعی
• خویشاوندی با تشخیص CS یا BRR

پژوهش برای شناخت بهتر CS ادامه دارد. حدود % 80 از افراد با تشخیص CS، جهشی در PTEN دارند. با آزمایش خون می‌توان مشخص کرد فرد در این ژن جهش دارد یا نه. اگر جهش PTEN وجود داشته باشد، تشخیص CS گذاشته می‌شود.

CS چگونه به نسل بعد منتقل می‌شود؟

معمولاً هر سلول 2 نسخه ژن دارد، یکی از مادر و دیگری از پدر. سندرم کاودن الگوی اتوزومال غالب دارد و جهش تنها در یک نسخه ژن برای پیدایش آن کافی است. بنابراین، والد دارای جهش می‌تواند نسخه ژن طبیعی یا جهش‌یافته خود را به فرزند بدهد. احتمال ارث بردن جهش در فرزندِ چنین والدی % 50 است. برادر، خواهر یا والدِ فرد دارای جهش نیز % 50 احتمال دارند همان جهش را داشته باشند. اگر آزمایش والدین منفی باشد، خطر خواهران و برادران به‌طور چشمگیر کم می‌شود، اما شاید هنوز از میانگین بیشتر باشد.

برای افراد دارای سندرم سرطان ارثی که می‌خواهند فرزند داشته باشند گزینه‌هایی وجود دارد. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT) همراه لقاح خارج بدن (IVF) می‌تواند امکان فرزندآوری بدون انتقال جهش مشخص را فراهم کند. تخمک‌ها گرفته و در آزمایشگاه بارور می‌شوند. وقتی جنین به اندازه معین، حدود 8 سلول، رسید، 1 سلول برداشته و از نظر وضعیت ارثی موردنظر آزمایش می‌شود. سپس والدین می‌توانند جنین فاقد جهش را برای انتقال به رحم انتخاب کنند. بیش از دو دهه است که PGT برای جلوگیری از سندرم‌های گوناگون استعداد ارثی سرطان به کار می‌رود؛ اما روشی پیچیده است و پیش از آغاز، عوامل مالی، جسمی و عاطفی باید سنجیده شوند.

CS چقدر شایع است؟

با وجود کم‌تشخیص داده شدن، CS نادر شمرده می‌شود. برآورد می‌شود از هر 200.000 نفر، حدود 1 نفر را درگیر کند.

با گسترش آزمایش سرطان ارثی به پنل‌های چندژنی، تعریف کلاسیک سندرم‌هایی مانند CS ممکن است عوض شود. برخی افراد جهش PTEN دارند، اما هیچ معیار بالای CS را ندارند. معلوم نیست خطر سرطان در آن‌ها یکسان باشد.

خطرهای برآوردی سرطان در CS چیست؟

• بزرگ‌ترین خطر سرطان برای زن مبتلا به CS، سرطان پستان است. خطر مادام‌العمر آن حدود % 50 تا % 85 برآورد می‌شود و می‌تواند زودتر از جمعیت عمومی رخ دهد. خطر سرطان دوم در پستان دیگر و سرطان پستان در مردان CS نیز کمی بیشتر است، اما مقدار دقیقش معلوم نیست.
• خطر سرطان تیروئید در مردان و زنان CS حدود % 30 تا % 40 برآورد می‌شود. نوع فولیکولار شایع‌تر است، اما نوع پاپیلری نیز ممکن است.
• خطر سرطان کلیه بین % 30 تا % 35 است و از بالاترین خطرهای سرطان در افراد دارای جهش PTEN به شمار می‌رود.
• خطر سرطان آندومتر در زنان CS بین % 25 و % 30 است.
• خطر سرطان کولورکتال بین % 5 تا % 10 است و معمولاً در سنی پایین‌تر از جمعیت عمومی رخ می‌دهد.
• خطر ملانوم % 6 است. برای کاهش این خطر، استفاده از ضدآفتاب پیش از 20سالگی مهم است. رنگ پوست، چشم و مو، تابش آفتاب و گاهی جهش ژنی ارثی از عوامل متعدد اثرگذار بر ملانوم‌اند.
• در افراد CS، سرطان‌های کبد، تخمدان، مثانه، پوست از نوع سلول بازال، سنگفرشی یا مرکل، مغز، لیپوسارکوم و ریه غیرسلول‌کوچک نیز دیده شده‌اند. هنوز معلوم نیست خطر این سرطان‌ها در CS افزایش یافته باشد.

گزینه‌های غربالگری CS چیست؟

چون هر فرد متفاوت است، می‌توانید درباره گزینه‌های زیر با پزشک گفت‌وگو کنید:

هنگام تشخیص:

برای افراد CS در هر سن: سونوگرافی سالانه تیروئید و معاینه سالانه پوست.

از 30سالگی:

برای زنان CS: ماموگرافی سالانه، MRI سالانه پستان طبق راهنمای NCCN در سال 2015، و نمونه‌برداری سالانه آندومتر یا سونوگرافی واژینال؛ یا از 5 سال پیش از سن نخستین سرطان رحم در خانواده.

از 40سالگی:

برای همه بزرگسالان CS: کولونوسکوپی هر 2 سال و سونوگرافی یا MRI کلیه هر 2 سال.

جراحی پیشگیرانه:

زنان مبتلا به CS: می‌توان برداشتن محافظتی پستان‌ها پیش از بروز سرطان، به نام ماستکتومی پیشگیرانه، را در نظر گرفت. همچنین رحم را می‌توان برای پیشگیری با هیسترکتومی پیشگیرانه برداشت.

پایش نزدیک پزشکی می‌تواند 5 تا 10 سال پیش از سنی شروع شود که جوان‌ترین عضو خانواده به سرطان مشخص مبتلا شده است؛ مثلاً اگر فردی در خانواده در 40سالگی تشخیص گرفته، پایش شما از 30 یا 35سالگی شروع شود. اما نباید از سن‌های بالا دیرتر باشد. تعداد پولیپ‌های یافت‌شده می‌تواند دفعات کولونوسکوپی را بیشتر کند.

با فناوری‌های تازه و شناخت بیشتر CS، گزینه‌های غربالگری ممکن است با زمان تغییر کنند. درباره آزمایش مناسب با تیم سلامت خود گفت‌وگو کنید.

پرسش‌هایی برای تیم سلامت

اگر نگران خطر سرطان خود هستید، با تیم سلامت گفت‌وگو کنید. همراه داشتن فردی برای یادداشت در ملاقات‌ها شاید سودمند باشد. می‌توانید این پرسش‌ها را بپرسید:

• خطر ابتلای من به سرطان چقدر است؟
• برای ارزیابی خطر سرطان ارثی به کجا مراجعه کنم؟
• برای کاهش خطر سرطانم چه کنم؟
• چه گزینه‌هایی برای غربالگری و پیشگیری دارم؟

اگر نگران سابقه خانواده‌اید و احتمال می‌دهید CS در خانواده باشد، این پرسش‌ها را بپرسید:

• آیا سابقه خانوادگی خطر سرطانم را بیشتر می‌کند؟
• آیا ممکن است CS در خانواده‌ام باشد؟
• برای ارزیابی خطر سرطان، مرا به مشاور ژنتیک ارجاع می‌دهید؟
• آیا باید با مشاور ژنتیک دیدار کنم؟