HER2-pozitif Ürotelyal Kanserde Disitamab ve Toripalimab ile Yaşam Süresi İkiye Katlandı

Neden Bu Çalışma Tarihe Geçecek?

1980’lerden bu yana, ürotelyal kanser tedavisi büyük ölçüde platin bazlı kemoterapilere dayanıyordu. Bu tedaviler birçok hasta için yaşamı uzatsa da, çoğu zaman toksisite ve erken direnç gelişimi nedeniyle uzun dönem kontrol sağlayamıyordu. 2010’ların ortasında immünoterapilerin sahneye çıkışıyla bir umut dalgası yaşandı, ancak yalnızca azınlık bir hasta grubu kalıcı yanıt alabildi. Bu noktada bilim dünyası şu sorunun peşine düştü: Hedefe yönelik akıllı moleküllerle bağışıklık sistemini aynı anda harekete geçirmek mümkün mü?

Özellikle son yıllarda yapılan moleküler analizler, ürotelyal kanserlerin yaklaşık %10–20’sinde HER2 pozitifliği bulunduğunu ve bu alt grubun belirgin biyolojik farklılıklar taşıdığını ortaya koydu. Yani HER2 yalnızca meme ve mide kanserlerinde değil, artık mesane kanserinde de klinik olarak anlamlı bir hedef haline gelmiş durumda. Bu bilgi, disitamab vedotin gibi HER2-hedefli ADC’lerin bu hastalıkta kullanılabilmesi için güçlü bir bilimsel temel oluşturdu.

İşte bu bilimsel birikimin üzerine inşa edilen RC48-C016 çalışması, ESMO 2025’te Berlin’de adeta tarihi bir ana dönüştü. 9.000’den fazla onkoloğun katıldığı dev salonda, Disitamab Vedotin + Toripalimab kombinasyonunun ortanca genel sağkalımı 31.5 aya çıkardığı açıklandığında, salon alkışlarla yankılandı. ADC (antikor-ilaç konjugatı) ile immünoterapinin bu kadar güçlü bir sinerji göstermesi, birçok uzmanın sözleriyle “ürotelyal kanser tedavisinde yeni bir çağın kapısını araladı”.

RC48-C016 yalnızca “başarılı bir faz 3” değil; onkolojide ADC + IO (antikor-ilaç konjugatı + immünoterapi) yaklaşımının ürotelyal kanserde klinik gerçekliğe dönüştüğünü gösteren bir kilometre taşı. HER2 hedeflemesi ile PD-1 blokajı bir araya geldiğinde, yaşam süresindeki belirgin kazanım daha önce akciğer, meme ve mide kanserlerinde gördüğümüz başarının mesane kanserine de taşındığını net biçimde ortaya koyuyor.

📈 Kaplan–Meier Özeti

• 12 / 18 / 24. ay OS (DV+T): %79.5 / %64.6 / %52.8
• 12 / 18 / 24. ay OS (Kemo): %62.5 / %48.1 / %39.4

Medyan takip: 18.2 ay. Eğriler erken dönemde ayrışıyor ve fark 24. aya dek korunuyor.

Çalışma Tasarımı ve Sayısal Bulgular

• Faz & Kod: Faz 3, RC48-C016 (LBA7)
• Popülasyon: HER2-eksprese (IHC ≥1+) lokal ileri / metastatik ürotelyal karsinom; ilk basamak ortam
• Kollar: DV+T (Disitamab vedotin + Toripalimab; n=243) vs platin-tabanlı kemoterapi (n=241)
• Eş-primer sonlanımlar: OS (Genel Sağkalım) ve PFS (İlerlemesiz Sağkalım)

🛡️ Güvenlik Profili

• Grade ≥3 tedavi ilişkili AE: DV+T %55.1 vs Kemo %86.9 — ağır toksisite yükü belirgin daha düşük.
• Periferik nöropati ≥3: %4.1 — MMAE payload’lu ADC’lerde beklenen risk; erken doz modifikasyonu ve ara verme algoritmaları önemli.
• Hepatik & hematolojik: Karaciğer enzim değişiklikleri ve hematolojik toksisite için yakın kan sayımı / biyokimya izlemi önerilir.

Pratik ipucu: Nöropati öyküsü olanlarda sık muayene; AST/ALT yükselirse geç kalmadan doz ayarlaması tedavi sürekliliğini artırır.

DROZDOGAN Akademi Yorumu

RC48-C016 çalışması, HER2 pozitif ürotelyal kanser tedavisinde çığır açıcı sonuçlar sunsa da, bulguların genellenebilirliği ve gelecekteki konumlandırması açısından bazı önemli noktaların altını çizmek gerekiyor.

• Popülasyon farklılığı: Çalışma tamamen Çin popülasyonunda yürütüldü. Bu durum, farmakogenetik farklılıklar, diyet ve komorbidite profilinin tedavi yanıtını etkileyebileceği anlamına geliyor. Elde edilen sonuçların küresel düzeyde doğrulanması için etnik olarak daha çeşitli faz 3 denemelere ihtiyaç var.
• Karşılaştırma kolu: Kontrol kolunda kullanılan platin-bazlı kemoterapi, birçok ülkede artık güncel standart değil. Bugün ABD ve Avrupa’da enfortumab vedotin + pembrolizumab kombinasyonu ilk basamakta onaylı ve geri ödemede. Bu nedenle DV+T’nin gerçek klinik üstünlüğünü görmek için doğrudan ADC+IO karşılaştırmaları kritik hale geliyor.
• Biyobelirteç heterojenliği: HER2 testlerinde (IHC skorlaması, ISH eşikleri, örnek kalitesi) laboratuvarlar arası farklar halen ciddi bir sorun. Bu durum, hasta seçiminin doğruluğunu ve sonuçların tekrarlanabilirliğini doğrudan etkileyebilir. Klinik pratiğe geçişte standardize, hızlı ve güvenilir HER2 test algoritmaları geliştirilmeli.
• Sekanslama sorusu: Günümüzde birçok hasta, erken evrede veya adjuvan dönemde immünoterapi alıyor. Bu nedenle, daha önce kontrol noktası inhibitörü veya ADC kullanmış hastalarda DV+T’nin etkinliği henüz bilinmiyor. Çapraz direnç olasılığı ve payload seçimi (MMAE gibi) gelecekte belirleyici faktörler arasında olacak.
• Klinik algı ve kabul: ADC+IO kombinasyonları dramatik etkinlikleriyle dikkat çekse de, uygulama maliyeti, infüzyon süresi ve toksisite yönetimi açısından gerçek yaşam verileri büyük önem taşıyor. Özellikle nöropati ve hepatik yan etkiler için multidisipliner yönetim gerekecek.