Mesane Kanseri Çalışması, ESMO 2025'te Ayakta Alkışlandı
ESMO 2025 (Berlin) | Başkanlık Sempozyumu — Onkoloji camiasının en prestijli oturumlarından birinde, KEYNOTE-905 / EV-303 çalışmasının sonuçları duyuruldu. Kas tabakasına yayılmış mesane kanseri alanında yıllardır beklenen bu gelişme, sisplatin kullanamayan hastalarda perioperatif (ameliyat öncesi-sonrası) enfortumab vedotin + pembrolizumab kombinasyonunun cerrahiye kıyasla belirgin sağkalım avantajı sağladığını gösterdi. Sunum sonunda tüm salonun ayakta alkışlaması, bu sonucun yalnızca bir faz 3 başarı değil, aynı zamanda mesane kanseri tedavisinde yeni bir döneme girildiğinin sembolüydü.
Neden Bu Kadar Önemli?
Kasa invaziv mesane kanseri (MIBC, muscle-invasive bladder cancer), üroonkolojinin en zorlu alanlarından biridir. Yıllardır standard yaklaşım, radikal sistektomi adı verilen mesanenin alınması ameliyatı öncesinde sisplatin temelli neoadjuvan kemoterapi uygulamak şeklindeydi. Ancak klinik pratiğin acı gerçeği şuydu: hastaların yaklaşık %40’ı sisplatin alamıyordu. Böbrek fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği veya ileri yaş gibi nedenlerle bu hasta grubu, en etkili tedavi seçeneğinden mahrum kalıyor ve sadece cerrahiyle yetinmek zorunda kalıyordu.
Bu nedenle, uzun yıllardır mesane kanseri literatüründe sıkça yinelenen bir cümle vardı: “Sisplatin alamayan hastalar için gerçek anlamda etkin bir seçenek yok.” 2020’lerin başında adjuvan immünoterapi (örneğin CheckMate-274’te nivolumab) umut yaratmış olsa da, bu etki yalnızca PD-L1 pozitif ve yüksek riskli alt gruplarla sınırlı kalmıştı.
İşte tam bu noktada, KEYNOTE-905 / EV-303 çalışmasının sonuçları ESMO 2025’te açıklandığında Berlin kongre merkezindeki salon bir anlığına sessizliğe büründü. Ardından gelen veriler — olaysız sağkalımda %60, genel sağkalımda %50’ye varan risk azalması — yalnızca istatistiksel anlamlılık değil, tıbbi onkoloji tarihinde yeni bir dönemin başlangıcı olarak yorumlandı. Konuşmayı yapan Dr. Christof Vulsteke’in slaytında “A new standard for cisplatin-ineligible MIBC” cümlesi belirdiğinde, salondaki yaklaşık 5000 kişilik izleyici kitlesi ayakta alkışladı. Uzun süredir “tedavi edilemez” kabul edilen bu hasta grubunda, ilk kez hem cerrahi öncesi hem sonrası dönemde kombine sistemik tedaviyle yaşam süresi uzamıştı.
Tarihsel Dönüm Noktaları: Mesane Kanseri Tedavisinde 20 Yıllık Evrim
Kas invaziv mesane kanseri (MIBC) tedavisi son 20 yılda sessiz ama köklü bir dönüşüm geçirdi. Aşağıdaki zaman çizelgesi, bu alanın nasıl kemoterapiden immünoterapiye, ardından antikor–ilaç konjugatlarıyla immünoterapinin birleştiği “yeni çağa” evrildiğini özetliyor.
| Yıl | Gelişme | Klinik Etki |
|---|---|---|
| 2003 | MVAC (metotreksat–vinblastin–adriamisin–cisplatin) rejimi ile neoadjuvan kemoterapi standardı kabul edildi. | Cerrahi öncesi sisplatin bazlı tedaviyle ilk sağkalım kazanımı gösterildi. |
| 2010 | Gemcitabin–cisplatin kombinasyonu (GC) daha iyi tolere edilen yeni standart haline geldi. | Toksisite azaldı, ancak sisplatin-uygunsuz grup hâlâ tedavisiz kaldı. |
| 2016 | PD-1/PD-L1 inhibitörleri (pembrolizumab, atezolizumab) ile metastatik dönemde immünoterapi çağı başladı. | İmmün kontrol noktası inhibitörleri platinsiz tedavi alternatifini gündeme getirdi. |
| 2021 | CheckMate-274 çalışması ile adjuvan nivolumab, PD-L1 pozitif yüksek riskli hastalarda onay aldı. | İmmünoterapi ilk kez küratif amaçlı döneme girdi. |
| 2025 | KEYNOTE-905 / EV-303 sonuçları, perioperatif enfortumab vedotin + pembrolizumab kombinasyonunun sağkalımı uzattığını gösterdi. | Başkanlık sempzoyumunda ayakta alkışlanan bu sonuç, MIBC tedavisinde yeni dönemin başlangıcı olarak kabul edildi. |
Bugün, 20 yıl önce sadece sisplatinle sınırlı bir hastalık alanı, artık immünoterapiler ve antikor–ilaç konjugatlarının güçlü birleşimiyle tamamen yeni bir biyolojik çağa adım atıyor.
Çalışma Tasarımı
Faz 3, randomize KEYNOTE-905 / EV-303 çalışmasında, sisplatin için uygun olmayan 344 MIBC hastası iki kola ayrıldı:
- Deney kolu: Neoadjuvan ve adjuvan dönemde enfortumab vedotin (EV) + pembrolizumab + standart cerrahi (radikal sistektomi + pelvik lenf nodu diseksiyonu)
- Kontrol kolu: Yalnızca cerrahi tedavi
Birincil sonlanımlar olaysız sağkalım (EFS) ve genel sağkalım (OS) idi.
Temel Bulgular
| Parametre | EV + Pembrolizumab | Cerrahi | İstatistik |
|---|---|---|---|
| EFS (Ortanca) | Ulaşılamadı (NR) | 15.7 ay | HR 0.40 (95% GA 0.28–0.57, p<0.0001) |
| OS (Ortanca) | Ulaşılamadı (NR) | 41.7 ay | HR 0.50 (95% GA 0.33–0.74, p=0.0002) |
| Patolojik tam yanıt (pCR) | %57.1 | %8.6 | Fark: %48.3 (p<0.000001) |
Bu yanıt oranı, klasik sisplatin bazlı neoadjuvan kemoterapiyle elde edilenden belirgin şekilde yüksek (Discov Oncol 2025;16:1197).
Güvenlik ve Hasta Seçimi
≥3. derece yan etkiler EV + pembrolizumab kolunda %71.3, kontrol kolunda ise %45.9 oranında görüldü. En sık bildirilen özel yan etkiler:
- EV kaynaklı: Deri döküntüleri, periferik nöropati, hiperglisemi
- Pembrolizumab kaynaklı: Hipotiroidi, ciddi cilt reaksiyonları
Dolayısıyla ciddi nöropati veya kontrolsüz diyabeti olan hastalar EV için, aktif otoimmün hastalığı olanlar ise pembrolizumab için uygun adaylar olmayabilir.
Klinik Etki ve Geleceğe Bakış
Çalışmada sadece hastaların %67’si sistektomi sonrası adjuvan tedaviye başlayabildi. Bu durum, pre- ve post-operatif tedavilerin göreli katkısını anlamayı önemli kılıyor. ctDNA takibi, adjuvan tedavi ihtiyacını belirlemede gelecekte rehberlik edebilir.
Bunun yanında, cisplatin uygun olmayan hasta grubunda EV + pembrolizumab rejiminin potansiyel yeni standart haline gelmesi, ileride metastatik evrede ilk basamak tedavi stratejilerini de etkileyecektir.
Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar
- Perioperatif tedavi cerrahiye engel teşkil etmedi, ancak yan etkiler dikkatle yönetilmeli.
- Cisplatin-uygunsuz hasta grubuna ilk kez anlamlı OS kazancı sunuluyor.
- Yeni kombinasyonun rolü, devam eden VOLGA (NCT04960709) ve KEYNOTE-B15/EV-304 (NCT04700124) çalışmalarıyla daha da netleşecek.
💬 DROZDOGAN Akademi Yorumu
Enfortumab vedotin + pembrolizumab kombinasyonu ile küre giden yolda önemli bir adım daha atıldı. Bu kombinasyon yalnızca metastatik değil, lokal-ileri kas invaziv mesane kanserinde de oyunun kurallarını değiştirme potansiyeli taşıyor. Patolojik tam yanıt oranındaki dramatik artış (%57), immünoterapinin ADC’lerle birleştiğinde ne kadar güçlü bir sinerji yaratabileceğini gösteriyor.
Önümüzdeki birkaç yıl, bu yaklaşımın sisplatin-uygun hastalarda da benzer etki gösterip göstermeyeceğini belirleyecek. Eğer öyle olursa, mesane kanseri tedavisinde “kemoterapi öncesi” dönemin sonuna yaklaşmış olabiliriz.
