Mesane Kanserinde BCG Başarısızlığı Artık Nadir: O Halde İmmünoterapi Eklemeye Değer mi?
BCG’ye İmmünoterapi Eklemek: Göründüğü Kadar Parlak mı?
Neden önemli ve nasıl buraya geldik?
Non-müsküler invaziv mesane kanseri (NMIBC), yani kanserin mesanenin kas tabakasına ulaşmadığı erken evre formu, mesane kanserlerinin yaklaşık %70’ini oluşturur. Bu hastalar genellikle transüretral tümör rezeksiyonu (TURBT) sonrası tedavi görürler. Ancak en önemli zorluk, bu hastalarda yüksek nüks riski ve bazı olgularda invaziv evreye ilerleme potansiyelidir.
1970’lerin sonlarında Bacillus Calmette–Guérin (BCG)’nin mesane içine verilmesinin, bağışıklık sistemini aktive ederek kanser hücrelerini ortadan kaldırabildiği fark edildi. 1976’da Alvaro Morales’in öncülüğünde yapılan ilk klinik denemeler, o dönemin standart tedavilerine kıyasla dramatik bir fark yarattı. Böylece BCG, kanserde immünoterapinin ilk başarılı örneği olarak tarihe geçti.
Yaklaşık yarım asır boyunca BCG, NMIBC tedavisinde “altın standart” olarak kaldı. Ancak zaman içinde iki temel sorun belirdi: (1) Bazı hastalarda tedaviye rağmen hastalık yineliyordu. (2) BCG üretiminde yaşanan global kıtlıklar, bu tedaviye erişimi zorlaştırıyordu.
Bu dönemde bilim dünyası, bağışıklık sistemini daha hedefli biçimde harekete geçiren yeni ajanlara yöneldi: immün kontrol noktası inhibitörleri. PD-1 ve PD-L1 blokajı ile özellikle ileri evre mesane kanserlerinde etkileyici yanıtlar görülmeye başlandı. Bu dalganın ardından 2020’de FDA, BCG’ye dirençli NMIBC hastalarında pembrolizumab’a onay verdi — bu, mesane içine değil sistemik yoldan uygulanan ilk immünoterapiydi.
Ancak o onay çok özel bir gruba, yani “BCG’ye rağmen nüks eden, ama sisteme yayılmamış” hastalara aitti. Bu başarı, araştırmacıların aklına yeni bir soru getirdi: “Acaba BCG’ye baştan immünoterapi eklense, nüks oranları daha da azalır mı?”
İşte 2025 ESMO’da sunulan POTOMAC, ALBAN ve CREST gibi büyük faz 3 çalışmalar tam da bu soruya yanıt aradı. Ancak sonuçlar, bu yaklaşımın her hastada işe yaramadığını ve bedelinin düşündüğümüzden daha ağır olabileceğini gösterdi.
Üç Büyük Çalışma: POTOMAC, ALBAN ve CREST
BCG’nin başarısı tarih boyunca tartışmasız olsa da, her hastada tam yanıt alınamıyor. Bu nedenle son yıllarda araştırmacılar, “BCG’ye sistemik immünoterapi eklersek nüksleri azaltabilir miyiz?” sorusunun peşine düştü. 2025 ESMO Kongresi’nde sunulan üç büyük faz 3 çalışma bu soruya yanıt aradı:
- POTOMAC: BCG + durvalumab (Imfinzi)
- ALBAN: BCG + atezolizumab (Tecentriq)
- CREST: BCG + sasanlimab (deneysel PD-1 inhibitörü)
Bu üç çalışmada da hasta grubu daha önce BCG-almamış, yüksek riskli NMIBC hastalarından oluştu. Tüm hastalar öncesinde transüretral rezeksiyon (TURBT) geçirmişti ve tedavide BCG indüksiyon + idame protokolü uygulandı. İmmünoterapi, BCG’nin yanına veya tek başına verildi.
POTOMAC: 2 yıllık hastalıksız sağkalım (DFS) oranı %86.5 vs %81.6 — yalnızca %4.9’luk mutlak fark.
CREST: 3 yıllık olaysız sağkalım (EFS) %82.1 vs %74.8 — %7.3’lük fark.
ALBAN: Atezolizumab eklenmesi herhangi bir klinik kazanç sağlamadı.
Sonuçlar özetle şunu söylüyor: İmmünoterapi eklemek küçük bir grup hastada nüks riskini azaltabilir, ancak genel fayda sınırlı. Bu farkların istatistiksel anlamı olsa da, klinik anlamı — yani hastanın yaşam süresine veya mesanesini koruma şansına etkisi — belirsizdir.
⚠️ Küçük Faydaya Karşı Büyük Yan Etki
İmmünoterapi, bağışıklık sistemini uyararak kanser hücrelerini yok etmeye çalışır. Ancak bu süreçte bazen bağışıklık sistemi “kontrolden çıkarak” sağlıklı dokulara da zarar verebilir. Bu nedenle PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerinin en önemli kısıtı immün ilişkili toksisitelerdir.
- CREST: Ciddi (≥3 derece) yan etkiler %29.1 (sasanlimab) vs %6.3 (yalnız BCG)
- POTOMAC: %21 (durvalumab) vs %4 (BCG)
- ALBAN: Benzer toksisite oranları
Yani toksisite oranları 4 ila 5 kat arttı. Bu tablo, küçük bir nüks azalmasının bedelinin oldukça yüksek olabileceğini gösteriyor. Özellikle bağışıklık aracılı hepatit, kolit veya endokrin yan etkiler, bazı hastalarda kalıcı hasara yol açabiliyor.
🩺 “Asıl Kazanç” Ne Olmalı?
Bu çalışmaların hiçbiri “cystectomy-free survival” yani mesaneyi koruyabilme oranını yeterince değerlendirmedi. Oysa bu hasta grubunda asıl hedef, yaşam süresinden çok mesanenin korunmasıdır.
Burada hayat kurtarmaktan değil, belki birkaç ek TURBT’yi önlemekten söz ediyoruz.
Gerçekten de bu çalışmalar, yaşam süresi veya mesane koruma açısından anlamlı bir fark yaratmadı. Bu nedenle “gerçek kazanç”, belki sadece nüks eden hastalarda cerrahi sıklığının azalması olabilir.
BCG’nin “geri dönüşü”
Yeni veriler, geçmişte sıkça tekrarlanan “BCG tedavisinin %40’ı 2 yıl içinde başarısız olur” bilgisinin artık geçerli olmadığını gösteriyor. Modern cerrahi teknikler, uygun dozda BCG ve idame tedavisiyle artık hastaların %75’inden fazlası 2 yıl sonunda hastalıksız kalabiliyor.
Bu da önemli bir kavrayış değişikliğini beraberinde getiriyor: BCG aslında düşündüğümüzden çok daha etkili. Günümüzdeki başarısızlık oranlarının düşmesi, BCG’nin hâlâ güçlü bir immün aktivatör olduğunu hatırlatıyor.
Hastalarımız artık çok daha iyi durumda — immünoterapi BCG’nin yerini değil, ancak doğru hastada tamamlayıcısı olabilir.
Geleceğe Bakış
BCG + immünoterapi kombinasyonu, umut verici bir yaklaşım olarak yola çıkmış olsa da, şimdilik “herkese uygun” bir çözüm değil. Bugünkü veriler, bu tedaviden gerçek anlamda yarar görecek hasta oranının %5 civarında olabileceğini gösteriyor.
Sonraki adım, bu %5’lik grubu doğru tanımlayabilmek. Yani hangi hastalarda tümör mikroçevresi immünoterapiye duyarlı, hangilerinde değil? Bu sorunun yanıtı, geleceğin biyobelirteç odaklı mesane kanseri tedavilerini şekillendirecek.
Belki de bundan sonraki aşama, “BCG + checkpoint” yerine, BCG + doğru biyobelirteçli checkpoint kombinasyonları olacak.
DROZDOGAN Akademi Yorumu
Bu çalışmalar, onkolojide sık gördüğümüz bir gerçeği hatırlatıyor: her biyolojik umut, klinik pratiğe hemen tercüme edilemez. BCG gibi yarım asırlık bir tedavi, hâlâ canlılığını koruyor çünkü bağışıklık sistemini mesane yüzeyinde doğru düzeyde uyarabiliyor. İmmünoterapi ise sistemik etkisiyle fazla güçlü bir silah; bazı hastalarda fayda sağlarken, diğerlerinde gereksiz toksisiteye yol açıyor.
Mesane kanseri, bağışıklık biyolojisinin en karmaşık sahnelerinden biri. Bu nedenle geleceğin anahtarı, “daha fazla tedavi” değil, “daha seçici tedavi” olacak. Checkpoint inhibitörleri bu oyundan çekilmiyor, sadece doğru hasta seçimini bekliyor.
Kaynaklar: ESMO 2025, POTOMAC (AstraZeneca), ALBAN (Roche), CREST (Pfizer) Faz 3 çalışmaları; McGregor B, Roupret M. ESMO 2025 Sunumları ve Basın Oturumları.
