Kaposi Sarkomu nedir? Tarihi ve Tedavisinde Gelinen Son Nokta

Kaposi sarkomu, lenf veya kan damarlarını kaplayan endotel hücrelerden meydana gelen kanserdir ve yumuşak doku sarkomunun bir türüdür. Genellikle cilt yüzeyinin altında veya ağız, burun veya anüs astarında bulunan dokuda gelişir, ancak iç organlarda da gelişebilir. Nadir kanserlerden biridir.

Kaposi sarkomunun cilt belirtileri genellikle deriye ve deri altı dokulara sızarken nodüller ve plaklar oluşturmak üzere ilerleyen kırmızı veya kahverengi papüllerdir. Klinik seyir sakin veya agresif olabilir.

Kaposi Sarkomu Tipleri ve Klinik Özellikleri

Kaposi Sarkomu, Human Herpesvirus-8 (HHV-8) ile ilişkili, damar kökenli, çok odaklı gelişen bir tümördür. Dört ana klinik formu vardır. Bu formlar patofizyolojik temelde aynı mekanizmalara dayanır ancak ortaya çıkış koşulları, coğrafi dağılımı, seyri ve prognozu farklıdır.

Klasik Kaposi Sarkomu

• Daha çok Akdeniz bölgesi, Doğu Avrupa ve Orta Doğu kökenli erkeklerde
• Genellikle 50 yaş üstü
• Yavaş ilerleyen, kronik seyirli
• Alt ekstremitelerde (özellikle bacaklarda) simetrik, mor-kırmızı makül, papül veya nodüller
• Çoğunlukla ciltle sınırlı; iç organ tutulumu nadir
• Düşük mortalite; genellikle lokal tedavi ile kontrol altında tutulur.

Endemik (Afrika) Kaposi Sarkomu

• Orta ve Güney Afrika’da HHV-8 yaygınlığı yüksek bölgelerde
• HIV pozitif veya negatif kişilerde görülebilir
• Erkeklerde daha sık; genç yaşta görülebilir
• Daha agresif seyirli
• Deri lezyonları ile birlikte lenf nodu ve iç organ tutulumu sık
• Bazı olgularda sadece lenfatik form (özellikle çocuklarda)
• Agresif formda sağkalım süresi kısalabilir.

Epidemik (AIDS ile ilişkili) Kaposi Sarkomu

• HIV/AIDS’li hastalarda en sık görülen malignitelerden biridir
• CD4 hücre sayısı <200/mm³ olanlarda risk belirgin artar
• Cilt, mukozalar, lenf nodları ve visseral organlar (akciğer, GIS) tutulabilir
• Lezyonlar hızlı büyüyebilir ve yayılabilir
• Antiretroviral tedavi (ART) ile lezyonlarda belirgin gerileme görülebilir
• ART başlandıktan sonra immün yeniden yapılanma inflamatuvar sendromu ile lezyonlarda ani alevlenme görülebilir (%5–10)
• ART ile kontrol altına alınabilir; ileri olgular sistemik kemoterapi gerektirir.

İatrojenik (Transplantasyon ile ilişkili) Kaposi Sarkomu

• Solid organ nakli sonrası immünsüpresif tedavi alan hastalarda
• Daha çok böbrek nakli sonrası
• Cilt lezyonları sık, visseral tutulum da olabilir
• İmmünsüpresif tedavinin azaltılması ile gerileme görülebilir

• Lenf nodu tutulumu olmadığından Dr. Kaposi, bozukluğun önceden var olan sistemik bir hastalık olduğunu varsaymıştır. Olumsuz prognoza (hastalık gidişatına) sahip küçük hücreli bir sarkom olduğu sonucuna vardı.

  Dr Kaposi, bazı cilt lezyonlarının kendiliğinden gerilediğini kaydetti. Histolojik olarak lezyon içi kanamayı gözlemlediği için kendiliğinden gerileme vakalarını kanamaya bağladı. Kaposi sarkomu için enfeksiyon, vaskülopati ve nöromüsküler hastalıktan kaynaklanan hiperplazi dahil olmak üzere çeşitli hastalık sebepleri düşündü.

  Kaposi sarkomunu tanımlamaya ek olarak, Dr Kaposi, kseroderma pigmentosum, diyabetik dermatit, herpes enfeksiyonunun kutanöz yayılımı ve lupus eritematozus dahil olmak üzere birkaç başka durumu tanımladı. 

  Üretken bir yazar ve ünlü bir akademisyen olan Dr. Kaposi, 100'den fazla akademik yayın üretti, İmparator Leopold'un İmparatorluk Nişanı'nın bir üyesiydi ve 1892'de Viyana'daki ikinci Uluslararası Dermatoloji Kongresi'nin başkanı olarak görev yaptı. 1902'de öldü.

  Günümüzde Kaposi Sarkomuna Bakış

  • Kaposi sarkomu (KS), gelişimi için Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü (KSHV) olarak da bilinen insan herpes virüsü 8 (HHV-8) ile enfeksiyon sonucu gelişen bir anjiyoproliferatif hastalıktır.
  • HHV-8'in çeşitli viral gen ürünleri hem hücre döngüsü düzenlemesini hem de apoptozun kontrolünü etkiler ve HHV-8 genomunun segmentleri, tümör oluşumunun patogenezinde önemli olan viral onkogenleri içerir.
  • KS, geliştiği klinik koşullara göre dört tipte sınıflandırılır: klasik, endemik, iyatrojenik ve AIDS ile ilişkili. Bu dört tipin klinik gidişleri ve tedavi yaklaşımları farklılık göstermektedir.
  • Klasik KS en sık Akdeniz havzasından ve Orta ve Doğu Avrupa'dan veya onların soyundan gelen erkeklerde teşhis edilir.
  • Klasik KS gelişimi için HHV-8 enfeksiyonu gereklidir, ancak tüm enfekte kişiler hastalığı geliştirmez. İmmünosupresyon (bağışıklık sisteminin ilaçlarla baskılanması), KS için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür.
  • KS lezyonlarının ilerlemesinde üç ana patolojik evre tanımlanmıştır: yama evresi, plak evresi ve nodüler evre.

  Kaposi Sarkomu Tedavisi

  KS tedavisinin amacı, hastalığın kontrol altına alınması ve tümöre bağlı semptomlar ile komplikasyonların hafifletilmesidir. Kesin tedavi sağlayan bir yöntem yoktur. Spesifik tedavi önerileri, hastalığın yaygınlığına ve eşlik eden HIV enfeksiyonu varlığına veya yokluğuna göre değişir. Asemptomatik lezyonlar, doğrudan tedavi uygulanmadan izlenebilir.

  HIV enfeksiyonu ve KS’si olan hastalarda antiretroviral tedavi (ART) başlanması, viral yükte azalma ve CD4 hücre sayısında artış ile birlikte, genellikle Kaposi lezyonlarında gerilemeye ve %50’nin üzerinde kalıcı klinik yanıt oranlarına yol açar. Bu durum, HIV/AIDS’li tüm hastalar için standarttır ve bazı vakalarda tek başına yeterli tedavi olabilir.

  Bazen, ART alan KS’li hastalarda, tedavi başlandıktan sonra KS lezyonlarında ani bir alevlenme görülebilir. İmmün yeniden yapılanma inflamatuvar sendromu olarak bilinen bu durum, patojenlere karşı gelişen bağışıklık yanıtı sonucu ortaya çıkar ve ART başlandıktan sonraki haftalar ile birkaç ay arasında görülebilir. HIV ilişkili KS’si olan ve KS için tek tedavi olarak ART başlanan 150 hastalık bir kohort çalışmasında, 10 hastada (%6,6) ilerleyici immün yeniden yapılanma inflamatuvar sendromu ile ilişkili KS gelişmiştir. Bu gibi durumlarda ART genellikle başarılı bir şekilde devam ettirilebilir, ancak KS büyümesini kontrol altına almak için bir süre kemoterapi de gerekebilir.

  HIV negatif hastalarda klasik KS genellikle yavaş seyirli bir hastalıktır, çoğunlukla ciltle sınırlıdır ve ileri evre vakalar dışında lokal tedavilerle yönetilir. KS’ye özel lokal veya sistemik antitümör tedavi uygulanmasına karar verirken; hastalığın yaygınlığı, tutulum bölgeleri, hastalığın ilerleme hızı, hasta özelinde psikolojik faktörler ve organ fonksiyon bozukluğu varlığı gibi unsurlar göz önünde bulundurulmalıdır.

  Lokal Tedavi

  Sınırlı, hacimli olmayan ve ulaşılabilir lezyonları olan hastalarda lokal tedavi mümkün olabilir. Alitretinoin jel (%0,1), AIDS ile ilişkili KS tedavisi için FDA tarafından onaylanan tek, hasta tarafından uygulanabilen topikal tedavidir.

  KS için diğer lokal tedaviler arasında intralezyonel kemoterapi, radyoterapi (RT), lazer tedavisi ve kriyoterapi bulunur. Bunların hepsi lokal tümör büyümesini kontrol etmede etkili olabilir. RT, özellikle hastalık hacimli ve semptomatik olduğunda veya hızlı tümör küçülmesi gerektiğinde KS tedavisinde rol oynar.

  Sistemik Tedavi

  Ödem, yaygın mukokutanöz hastalık veya semptomatik pulmoner ya da gastrointestinal hastalığı olan KS hastaları hızlı yanıt gerektirir; bu en iyi sistemik tedavi ile sağlanır.

  Lipozomal formlardaki doksorubisin ve daunorubisin, yaygın veya ileri hastalığı olan ya da hızlı tümör küçülmesi gereken hastalarda standart ilk basamak tedavilerdir. HIV ilişkili KS’de, mevcut iki lipozomal antrasiklinin her biri, randomize prospektif klinik çalışmaların sonuçlarına göre yanıt oranı ve toksisite profili açısından konvansiyonel kemoterapiden (bleomisin ve vinkristin ± non-lipozomal doksorubisin) üstün bulunmuştur. Lipozomal doksorubisin ayrıca klasik KS’de de belirgin aktivite gösterir.

  KS tümörleri bu tedaviye başlangıçta iyi yanıt veren hastalarda ek tedavi gerekebilir. Düşük doz haftalık paklitaksel, KS için yerleşmiş ikinci basamak tedavidir ve HIV ilişkili KS’si olup antrasikline dirençli hastalarda dahi etkilidir.

  Pomalidomid, hem HIV pozitif hem de HIV negatif hastalarda etkili olduğu gösterilen bir ajandır. Temsil niteliğinde bir çalışmada, 28 günlük bir döngünün 1–21. günlerinde günde 5 mg dozunda verilmiş, genel yanıt oranı HIV pozitif grupta %73, HIV negatif grupta %100 bulunmuştur. Bu çalışma ve diğerlerinin sonuçları doğrultusunda pomalidomid, yüksek aktif ART’ye yanıt vermeyen AIDS ile ilişkili KS tedavisi ve HIV negatif erişkin hastalarda KS tedavisi için FDA onayı almıştır.

  Daha yakın zamanda, pembrolizumab, klasik veya endemik KS’si olan hastalarda tek kollu, faz 2 çalışmada en iyi genel yanıt oranı %71 olarak gösterilen bir aktivite ortaya koymuştur. Ayrıca oral etopozid, vinorelbin, gemsitabin, bevacizumab ve imatinib de antrasiklin ile tedavi edilmiş KS hastalarında bireysel olarak değerlendirilmiş ve objektif yanıtlar göstermiştir.

  ---

  Temel Noktalar

  • Hastalık yükü sınırlı ve asemptomatik olduğunda KS, antineoplastik tedavi uygulanmadan izlenebilir.
  • HIV ilişkili KS’si olan tüm hastalarda ART, standart ilk basamak tedavidir.
  • HIV ilişkili KS’de ART başlandıktan sonra %5–10 oranında tümör alevlenmesi (immün yeniden yapılanma sendromu) görülebilir.
  • Tümör büyümesi, semptomlar veya visseral organ tutulumu nedeniyle tedavi gerektiren hastalarda standart ilk basamak kemoterapi lipozomal antrasiklinlerdir.
  • Antrasikline dirençli KS’de paklitaksel etkilidir.
  • Pomalidomid, hem HIV pozitif hem de HIV negatif ileri KS tedavisi için FDA onaylıdır.