Meme kanseri tedavisini kökten değiştiren tarihi gelişme: CDK4/6 inhibitörleri

Hormon pozitif, metastatik (4. evre) meme kanseri tedavisinde son 50 yılda en önemli gelişmelerden biri, siklin bağımlı kinaz inhibitörü olan CDK4/6 inhibitörlerinin keşfi ve tedavi başarısı ile elde edilmiştir.

CDK4/6 inhibitörlerinin klasik hormonal tedaviye ilavesi ile elde edilen tedavi başarısı neredeyse hastaların tamamına yakınında ilk tedavi seçimi olarak kemoterapiyi gündemden kaldırmıştır. Bu gelişme, kemoterapilerin ileri evre hormon reseptörü pozitif meme kanserli hastada tamamen kullanılmaz olduğu anlamına gelmemekle birlikte tüm dünyada tercih edilebilirliği oldukça azalmıştır. İlk tanı anında çok yaygın hastalığı olan ve visseral kriz dediğimiz organ fonksiyonlarının bozulma eğiliminde olan hasta grubunda hızlı yanıt elde etmek amacı ile kemoterapi ilk seçenek olabilir ancak bu hasta grubunun oldukça nadir olduğu unutulmamalıdır.

CDK4/6 inhibitörü nedir? Nasıl etki eder?

CDK4/6 inhibitörleri, mitoz (hücre bölünme) döngüsü engelleyici yeni nesil anti-kanser ajanlardır. Bu grupta benzer etki mekanizmasına sahip uluslararası onaylı 3 ilaç vardır: palbosiklib (Reampla), ribosiklib (Valamor) ve abemasiklib.

CDK4/6 inhibitörleri (baskılayıcılar), direkt olarak kadınlık hormonu üzerine etki göstermemekle birlikte, hormon pozitif meme kanserlerinde hücre döngüsü üzerinden anti-kanser etkinlik gösteren ilaçlardır. CDK inhibitörleri, hormon pozitif meme kanseri tedavisine adeta yeni bir soluk getirmiştir.

Metastatik meme kanseri tedavisinin değişen yüzü

Günümüzde metastatik meme kanserinin tamamen iyileştirilmesi söz konusu olamaz. Tedavilerde amaç metastaz yapmış hastalığın kontrol altına alınması, hastanın yaşam süresinin olabildiğince uzatılması yanı sıra yaşam kalitesinin artırılması hedeflenir. 

• Erken evre meme kanseri tansı ile tedavi olan hastaların bir kısmı zaman içinde nüks (tekrar) edeceklerdir. Bu metastaz ile nüks etmiş hasta grubunda tedavi kararından önce meme biyopsisi yapılmalı ve yeni saptanan metastatik kanserin biyolojisi hakkında bilgi sahibi olunmalıdır.
• Yapılan çalışmalarda yeniden metastaz ile ortaya çıkan (nüks eden) meme kanserli hastaların %15 kadarında ilk baştaki kanser türünden farklılaşmalar saptanır. Bu değişim tedavi stratejilerinde de önemli değişikliklere neden olabilir. Örnek verilecek olursa; başlangıçta hormona duyarlı meme kanseri tansı alan bir hasta tedavilerinden sonraki birkaç yılda nüks ettiğinde alınan biyopsiler ile hormona duyarsız bir kanser türü ile nüks etmiş olabilir.
• Hormona duyarlı (hormon pozitif) metastatik meme kanseri tanısı alan hastaya genellikle kemoterapiden daha az toksik olduğundan, CDK4/6 inhibitörleri yanısıra menopoz durumuna göre uygun bir endokrin ilacı ile tedaviye başlanır. Hastalar menopoz öncesi dönemde tanı almış ise ilaçla menopoz durumu oluşturularak (yumurtaların östrojen salınımını durdurucu ilaçlar) hormonal tedavi ve CDK4/6 inhibitörleri verilir.
• Agressif hastalığı olan ve organ yetmezliğine gitme ihtimali olan hızlı seyirli hastalarda birinci basamak tedavide kemoterapi ile başlanmış ise sıklıkla 4-6 aylık bir tedavi sürecinden sonra iyi yanıt alınan hastalarda kemoterapi sonlansırılarak endokrin tedaviye geçilebilir.
• Hızla ilerlemeyen veya yaygın viseral (karaciğer akciğer gibi organlar) metastazı olmayan hastalar kombine endokrin tedaviye uygun adaylardır. Bu tür hastalarda birinci basamak tedaviye yaklaşımımız aşağıdaki gibidir:
• Menopoz sonrası tanı alan bu tür hastalar için, aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde bir sikline bağımlı kinaz (CDK) 4/6 inhibitörü öneriyoruz. Bununla birlikte, diğer kabul edilebilir seçenekler, fulvestrant ile kombinasyon halinde bir CDK 4/6 inhibitörüdür.
• Tek ilaç aromataz inhibitörü, hastaların yukarıdaki yaklaşımları tercih etmemesi veya tolere edememesi veya düşük bir hastalık yüküne sahip olması durumunda bir seçenektir.
• Menopoz öncesi (adet görmekte olan, henüz menopoza girmemiş hastalar) hastalar için, yumurtalık supresyonu veya ablasyonu ile ilaçlı menapoz durumu oluşturularak overlerin (yumurtaların) estrojen ve progesteron üretmesi durdurulur. Bu hastalara aromataz inhibitörü bir ilacın yanı sıra bir CDK 4/6 inhibitörü ilaç eklenemesini öneririz.
• Endokrin tedavi eş zamanlı CDK4/6 ile tedaviye başlanan hastaların bir grubunda erken veya geç dönemde tedaviye direnç oluşacak ve hastalıkta ilerleme gözlenecektir. Bu hasta grubunda ikinci sıra tedavide tümörün genetik özelliğine göre (PIK3CA- mutant kanserleri olanlar için) farklı bir endokrin tedavi ile birlikte alpelisib (Piqray) adlı yeni hedefe yönelik ilaç kullanılabilir.
• Everolimus adlı farklı bir hedefe yönelik ilaç ile birlikte ikinci basamak tedavide özel bir genetik değişikliği (mutasyonu) olmayan hastalarda aromataz inhibitörü veya tamoksifen ile birlikte tercih edilebilir
• İki veya daha fazla sırada endokrin tedavi kullanılan ve hastalığında ilerleme gösteren hastalar için kemoterapiye geçiş uygun olabilir.

*