Mide Kanserinde CLDN18.2 Hedefli İlk CAR-T Başarısı ASCO 2025'te Sunuldu

CAR T-hücre Terapileri Artık Sadece Kan Kanserlerine Özel Değil!

Kişiselleştirilmiş tıbbın en dikkat çekici başarılarından biri olan CAR T-hücre terapileri, son 10 yılda hematolojik kanserlerin tedavisinde devrim yaratmıştır. Bu hücresel tedavi modelinde, hastanın kendi bağışıklık sistemi hücreleri olan T lenfositleri genetik olarak modifiye edilir; bu sayede kanser hücrelerine özel olarak hedeflenen "chimeric antigen receptor (CAR)" yapılarıyla donatılır. Bu hücreler daha sonra laboratuvar ortamında çoğaltılarak yeniden hastaya verilir ve doğrudan tümör hücrelerini tanıyıp yok etmeleri beklenir.

İlk kez 2017 yılında FDA onayı alan CAR T-hücre tedavileri, özellikle dirençli ya da nüks eden hematolojik kanserlerde etkileyici başarılara imza atmıştır. Hastaların yıllarca tamamen hastalıksız kalabildiği remisyonlar, modern onkolojide bir dönüm noktası olarak kabul edilmektedir.

🩸 Hematolojik Kanserlerde Onay Yağmuru

• CD19 hedefli CAR T-hücreler: ALL ve DLBCL gibi B hücre kaynaklı hematolojik malignitelerde devrim yaratmıştır.
• BCMA hedefli CAR T-hücreler: Multipl miyelom tedavisinde, birçok basamak tedaviye yanıtsız kalan hastalarda kullanılmaktadır.

🧱 Ancak Solid Tümörlerde Neden Zorluk Yaşanıyor?

1. Hedef antijen seçimi: Solid tümörlerde yüksek özgüllüğe sahip hedef bulmak zordur.
2. Tümör mikroçevresi: Solid tümörler bağışıklık sistemine karşı baskılayıcı bir mikroçevreyle çevrilidir.
3. Fiziksel bariyerler: Yoğun stroma, damar yapısı ve hücre kitlesi T hücrelerinin erişimini engeller.
4. Yanıt sürekliliği ve direnç: Tümör antijen kaybı ve T-hücre tükenmesi yaygındır.

✅ TIL Terapileriyle Açılan Yol

İleri evre melanomda TIL temelli tedavilerle kalıcı yanıtlar elde edilmiştir. 2022’de FDA tarafından onaylanan ilk TIL ürünü lifileucel bu alanda öncüdür.

📌 Solid Tümörlerde CAR T-hücre Denemeleri

Mesotelin, GD2, HER2, MUC1, EGFRvIII, CEA ve Claudin18.2 gibi hedefler araştırılmaktadır. Ancak bugüne kadar FDA onayı alan hiçbir CAR T-hücre ürünü yoktur. Satricabtagene autoleucel (satri-cel), ileri evre mide kanserinde bu paradigma değişimini başlatabilir.

---

Ve Şimdi: CAR T-hücreler Solid Tümörlerde İlk Kez Başarıya Ulaştı mı?

ASCO 2025’te sunulan ve The Lancet’te yayımlanan CT041-ST-01 çalışması, ileri evre CLDN18.2+ mide veya gastro-özofageal bileşke kanserli hastalarda satri-cel’in doktor seçimi tedavilere karşı anlamlı progresyonsuz sağkalım avantajı sağladığını gösterdi.

Mide kanserlerinin yaklaşık %30–60'ı CLDN18.2 pozitiftir. Çalışmada bu oran %58 olarak raporlandı. Bu, CAR T-hücrelerin solid tümörlerde ilk kez randomize, kontrollü bir çalışmada üstünlük sağladığını gösteren tarihteki ilk çalışmadır.

---

---

CT041-ST-01 Çalışmasının Özeti:

• Hedef grup: ≥2 basamak tedavi almış ileri evre CLDN18.2+ mide veya GEJC hastaları
• Toplam hasta sayısı: 156
• Gruplar: Satri-cel (n=104) vs doktor seçimi tedavi (n=52)
• Ana hedef: PFS (bağımsız kurul değerlendirmesi)
• İkincil hedefler: OS, yanıt oranı, güvenlik

Bilimsel Bulgular:

🎯 Ortanca Profresyonsuz Sağkalım (PFS):

• Satri-cel: 3,25 ay
• Hekim seçimi: 1,77 ay
• Risk azalması: %63 (HR: 0,37)

💪 Ortanca Genel Sağkalım (OS):

• Satri-cel: 7,92 ay
• Hekim seçimi: 5,49 ay
• Not: RPSFT ile düzeltildiğinde fark belirginleşiyor (HR: 0,47)

✅ Objektif Yanıt Oranı (ORR):

• Satri-cel: %22
• Hekim seçimi: %4

📊 Hastalık Kontrol Oranı (DCR):

• Satri-cel: %63
• Hekim seçimi: %25

Yan Etkiler ve Güvenlik:

CRS %95 hastada görüldü, çoğu düşük dereceli. Grade ≥3 yan etki oranı %99 olmakla birlikte, ICANS gibi ağır nörotoksisiteler bildirilmedi.

• En sık: Lenfositopeni (%99), lökopeni (%98), nötropeni (%93)

---

CLDN18.2 Hedeflemesinde Yeni Dönem

Daha önce kemoterapiyle kombinlenen zolbetuksimab gibi antikorlar kullanılmıştı. Satri-cel ise tek başına etkilidir ve kısa sürede uygulanabilir.

Klinik Uygulama ve Gelecek Perspektifi

• Satri-cel, 3. basamakta yeni standart olabilir.
• Periton metastazlarında dahi etkinlik göstermesi önemlidir.
• Daha önce CLDN18.2 hedefli tedavi alan hastalarda da yanıt alınmıştır.

Sonuç

CT041-ST-01 çalışması, solid tümörlerde CAR T-hücre tedavisinin geçerliliğini gösteren ilk randomize çalışmadır. Satri-cel, sadece bir tedavi değil; yeni bir onkolojik paradigmanın kapısını aralayan bir öncüdür.