Kanser hücrelerin niteliklerinden bir tanesi besin yoksulluğu gibi sıkıntılı durumlara adapte olmalarıdır. Sürekli ve hızlı şekilde büyüyen tümör hücreleri yaşamak ve çoğalmak için çevredeki sürekli azalmakta olan besinler için yarışmak zorundadır. Bu adaptasyon, mekanizmaları hedef almak kanser tedavi bilimi için önemli bir yaklaşımı temsil ediyor. Sanford Prebys Tıbbı Keşif Enstitüsü’ndeki araştırmacılar besin yokluğunuda yaşamak için kanser hücreleri tarafından alternatif olarak kullanılabilecek olan bir yol buldular. Molecular Cell dergisinde yayımlanan çalışmaya göre, PI5P4K enzim ailesine bağlı olan PI5P4Kα ve PI5P4Kβ proteinleri otofaji olarak adlandıran süreç için önemlidir.
- İlgili konu: 2016 Nobel Tıp Ödülü Otofaji çalışmaları ile Yoshinori Ohsumi’ye verildi
Otofaji süreci, hücresel ürünlerin geri dönüştürülmesiyle, aç olan hücreler için besin sağlamaktadır. Yazarlara göre bu proteinleri hedefleyerek kanser hücrelerindeki otofaji sürecini bozmak tedavi için heyecan verici bir strateji olabilir. Araştırmacı Brooke Emerling’e göre "Bu alternatif yolun önemi, bu enzimlerin 20 yıl önce Lewis Cantley laboratuvarı tarafından keşfedilene kadar gizemliydi. Araştırmamız otofaji süreciyle ilgili özgün düzenleyici bir adımı tanımlamaktadır ve PI5P4K inhibitörlerin (baskılayıcı) kanser karşıtı potansiyeline ışık tutmaktadır."
Hücrelerin metabolik stres ile mücadelesi
Besin olarak yoksun hücreler küçülerek veya gereksiz ya da bozuk hücresel bileşenleri geri dönüştürerek yeterli enerji seviyelerini koruyabilirler. Otofaji olarak adlandırılan bu hayatta kalma mekanizmasının büyüme ve yaşlanma gibi süreçlerde de katkısı bulunmaktadır, aynı zamanda nörodejeneratif hastalıkları, iskeletsel kas miyopatisi, kalp hastalığı, karaciğer hastalığı ve kanserde rolü olduğu bilinmektedir. Bu haliyle otofaji, iki ucu keskin bıçak gibidir. Otofaji esnasında anormal moleküller veya zarar görmüş organizmalar ilk olarak otofagozom olarak adlandırılan keseciklerde çekilirler. Otofajinin kontrol altında olması yaşam için önemli olsa da bu önemli süreci denetleyen sinyal moleküller hakkında az bilgi bulunmaktadır. Bu yeni araştırmada, metabolik stres esnasında önceden işlevi bilinmeyen PI5P4K enzim ailesinin otofaji sürecinde önemli bir yere sahip olduğu keşfedildi. Bu yoldaki en aktif enzimler olan Pip4k2a ve Pip4k2b’nin genetik olarak susturulmasının, tümör baskılayıcı bir molekül p53 proteini eksik olan aç kanser hücrelerinde otofaji mekanizmasını bozduğu görüldü.
- İlgili konu: TP53 geni ve p53 proteini nedir? Kanserde TP53 mutasyon pozitifliği ne anlama gelmektedir?
Tümör oluşumuna karşı koruyucu olan p53 proteini, insan kanserlerinin yarıdan fazlasında p53 geni mutasyonu sebebi ile eksiktir. İşte bu çalışma ile, p53 mutasyonu pozitif tümörlerde, otofaji sürecinde etkili enzimlerin engellenmesinin, etkili bir kanser tedavisi oluşturabileceği fikri doğmuştur. p53 gen mutasyonu, kanserlerde yaygın görülmesine rağmen, şimdiye kadar bu hedefe yönelik bir ilaç geliştirilememiştir.
Tümörleri aç bırakmak
2013’te Cell dergisinde yayınlanan bir araştırmada Emerling ve Cantley yüksek seviyelerde PI5P4Kα ve PI5P4Kβ gösteren meme kanserlerinin bir alt grubunu buldular. Aynı zamanda bu enzimlerin p53 proteini eksik meme kanseri hücrelerin gelişimi için önemli olduğunu gösterdiler. Bir yandan ise Pip4k2a ve Pip4k2b eksikliği tümör gelişimini azalttı ve p53 eksik olan farelerde etkili bir kanser tedavisi sundu. Ancak o zamanda PI5P4K’ların, p53 yoksunu hücrelerin büyümesi nasıl desteklediği bilinmemekteydi.
Bu yeni araştırma bu soruya ışık tutmaktadır ve bu enzimlerin besin kıtlığı olan tümör mikroçevresindeki kanser hücrelerinin adaptasyon yeteneğini geliştirdiği düşünülmektedir.
Bu araştırmalara göre PI5P4K engelleyiciler otofajiye müdahale ederek p53 mutasyonlu kanserleri tedavi edebilir.
Ancak PI5P4K’ların rollerini ve onların tümör metabolizmasında p53 ile ilgili ilişkilerini anlamak için daha çok araştırmaya ihtiyaç vardır. Emerlingin laboratuvarı p53-yoksunu kanser hücrelerindeki PI5P4K enzimlerin rolünü belirlemeye odaklanmışlar, özellikle etkili seçeneklerinin az olduğu üçlü / triple negatif meme kanserlerinde.
Emerling araştırması ile ilgili sözlerini şöyle bitiriyor: "Otofaji sürecinde rol oynayan enzimlerin ilaçlara karşı savunmasız olduğunu biliyoruz ve bu yüzden özgün bileşenler kullanarak bu enzimleri hedef alırsak, kanser ve otofaji ile bağlantılı olan durumlar için başarılı bir tedavi yöntemi geliştirebiliriz."
