Polijenik Risk Skoru ile DCIS-LCIS Sonrası Geleceği Öngörmek: Kime Daha Yakın İzlem Gerek?
Neden önemli?
Geçmişte meme kanseri riski çoğunlukla aile öyküsü ve BRCA1/2 gibi kalıtsal mutasyonlarla açıklanmaya çalışılırdı. Ancak bugün biliyoruz ki, bu yüksek riskli gen mutasyonlarına sahip kadınlar toplam hastaların yalnızca %5–10’unu oluşturuyor. Geriye kalan çok daha büyük bir grup için risk, genellikle birçok küçük etkili gen varyantının birleşimiyle belirleniyor.
İşte bu noktada Poligenik Risk Skoru (Polygenic Risk Score – PRS) devreye giriyor. Kan örneğinden hesaplanan bu skor, meme kanseriyle ilişkili yüzlerce küçük genetik farkın toplam etkisini sayısal bir değere dönüştürüyor. Bu sayede her bireyin, kanser gelişme olasılığı kişisel düzeyde tahmin edilebiliyor.
Son yıllarda PRS313 adlı test, genel popülasyonda meme kanseri riskini belirlemede umut verici sonuçlar verdi. Şimdi ise King’s College London ekibi, bu genetik skoru in situ meme hastalıkları yani duktal karsinoma in situ (DCIS) ve lobüler karsinoma in situ (LCIS) tanısı almış kadınlarda inceledi. Çünkü bu erken evre lezyonlarda en zor soru şudur: “Bu hastalığın ileride tekrar etme ya da invaziv (klasik) kansere dönüşme riski ne kadar?”
Günümüzde tedavi kararı genellikle patolojik bulgulara (örneğin lezyonun boyutu, grade’i, cerrahi sınırlar) göre veriliyor. Fakat bu kriterler, her hastada gelecekteki riski doğru tahmin edemiyor. İşte PRS313 adlı bir polijenik risk skoru (PRS) testi, bu eksikliği tamamlayabilecek güçlü bir araç olarak öne çıkıyor: çünkü risk artık sadece mikroskop altında değil, DNA düzeyinde okunabiliyor.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention dergisinde 1 Ekim 2025’te yayımlanan bu çalışma, DCIS veya LCIS sonrası gelecekteki meme hastalığı riskini genetik temelde öngörmenin mümkün olabileceğini gösterdi. Bu sonuçlar doğrulanırsa, poligenik risk skorları meme kanserinde “aşırı” ve “yetersiz” tedavi arasındaki ince çizgiyi yönetmede yeni bir dönemi başlatabilir.
PRS313 nedir ve diğer genetik testlerden farkı ne?
Bugün meme kanseri için yapılan genetik testlerin çoğu, BRCA1, BRCA2 veya PALB2 gibi tek bir gendeki büyük değişiklikleri (mutasyonları) arar. Bu mutasyonlar genellikle “yüksek penetranslı” yani etkisi güçlü genlerdir ve taşıyıcılarda yaşam boyu kanser riski çok yüksektir.
Ancak toplumun büyük çoğunluğu bu tür mutasyonlara sahip değildir. Yine de birçok kadın meme kanseri geliştirmektedir — çünkü risk sadece “tek bir hatalı gen”den değil, yüzlerce küçük genetik farkın birleşiminden kaynaklanır. Her biri tek başına çok küçük bir etki yapar ama birlikte toplandığında anlamlı bir fark yaratır.
İşte Poligenik Risk Skoru (Polygenic Risk Score – PRS) tam olarak bunu ölçer: kişinin DNA’sında yer alan yüzlerce, hatta binlerce küçük genetik varyantın toplam etkisini sayısal bir risk puanına dönüştürür.
PRS313 adı verilen bu özel test, meme kanseriyle ilişkili 313 genetik varyantı (SNP – tek nükleotid polimorfizmi) inceler. Her varyant risk üzerine az da olsa etki eder. Bilgisayar algoritmaları, bu varyantların her birine küçük bir “ağırlık” verir ve sonuçta bir toplam risk skoru hesaplar. Skor yükseldikçe bireyin meme kanseri geliştirme olasılığı da artar.
Bu skor, kişinin genetik mirasını yansıtır ve kan örneğinden ölçülür. Yeni bir genetik mutasyon aramaz, var olan küçük varyasyonların toplam etkisini değerlendirir. Yani kalıtsal testler “bir gen hatası var mı?” sorusuna yanıt verirken, PRS şu soruya cevap verir: “Genetik yapım kanser riskimi genel popülasyona göre ne kadar artırıyor ya da azaltıyor?”
Klinik olarak bu testin amacı, risk tabakalaştırması yapmaktır. Örneğin:
- Yüksek PRS: Daha sık tarama (örneğin yıllık MRG), kemoprevensiyon (örneğin tamoksifen/aromataz inhibitörü) veya daha proaktif tedavi yaklaşımı düşünülebilir.
- Düşük PRS: Daha seyrek izlem veya aşırı tedaviden kaçınma yönünde planlama yapılabilir.
PRS313 özellikle DCIS veya LCIS gibi erken evre in situ lezyonlar sonrası hangi hastalarda yeniden tümör gelişme riskinin yüksek olduğunu tahmin etmede yardımcı olabilir. Böylece tedavi kararları “herkese aynı yaklaşım” yerine, kişiye özel risk profiline göre verilebilir.
Çalışmanın tasarımı: Kimi, ne kadar süre izlediler?
Araştırmacılar Birleşik Krallık’tan iki hasta grubunu inceledi: ICICLE (DCIS odaklı) ve GLACIER (LCIS odaklı). Toplamda 2169 DCIS ve 185 LCIS hastası, medyan 11 yıl boyunca izlendi.
Tedaviler gerçek yaşam pratiğini yansıtıyordu: DCIS’te hastaların neredeyse tamamı meme koruyucu cerrahi veya mastektomi (± radyoterapi) aldı. LCIS’te tedavi daha çok cerrahiye dayanıyordu; hastaların %78’i lumpektomi geçirdi, radyoterapi ise daha az uygulandı.
| Ölçülen sonuç | DCIS | LCIS |
|---|---|---|
| 10 yılda yeniden meme hastalığı (in situ veya invaziv) | %16.3 | %17.5 |
| İnvaziv ipsilateral (aynı memede) hastalık | %4 | %5 |
Not: İpsilateral = aynı meme; kontralateral = karşı meme.
Ana bulgular: DCIS ve LCIS’te risk örüntüsü farklı
🟦 DCIS
- En yüksek PRS çeyreği (üst %25), kontralateral (karşı memede) hastalık riskini yaklaşık 2 kat artırdı.
- İpsilateral (aynı memede) hastalıkla belirgin bir ilişki görülmedi. Olası neden: Cerrahi ve/veya radyoterapi, aynı memede nüks riskini zaten düşürüyor.
🟧 LCIS
- Sürekli PRS313 skoru yükseldikçe, ipsilateral (in situ + invaziv) hastalık riski >2 kat arttı.
- Aile öyküsü + yüksek PRS birlikteliğinde, ipsilateral herhangi bir hastalık veya invaziv hastalık için risk >3 kat arttı.
- Mastektomi/RT yapılmamış + yüksek PRS durumunda, ipsilateral risk >4 kat arttı.
- Kontralateral (karşı meme) ile anlamlı ilişki saptanmadı.
Klinik yorumu: Bu bilgiler pratikte neyi değiştirir?
- LCIS + yüksek PRS (+ aile öyküsü): Yıllık MR + mamografi gibi daha yoğun tarama, kemoprevensiyon ve seçilmiş olgularda daha proaktif lokal stratejiler değerlendirilebilir.
- LCIS + düşük PRS: Aşırı tedaviden kaçınma ve izlem sıklığının makul düzeyde tutulması gündeme gelebilir.
- DCIS + yüksek PRS: Kontralateral risk danışmanlığı için sayısal dayanak sağlar; endokrin tedaviye yönelmeyi destekleyebilir.
- Düşük PRS (DCIS/LCIS): De-eskalasyon (daha seyrek izlem, daha az girişim) stratejilerine bilimsel gerekçe sunar.
Uygulamada pratik çerçeve
- Klinik başlangıç profili: Yaş, aile öyküsü, meme dokusu yoğunluğu, eşlik eden hastalıklar, önceki tedaviler (cerrahi/RT), patoloji özellikleri.
- Genetik tabakalaştırma: PRS313 ölçümü; mümkünse kalıtsal panel (BRCA1/2 vb.) ile birlikte yorumlanır.
- Risk sınıflama: PRS değerine göre düşük–orta–yüksek kategoriler (çeyrekler veya eşik değerler).
- Yönetim kararı:
- Yüksek risk: Yoğun tarama, kemoprevensiyon, DCIS’te endokrin tedavi eğilimi; LCIS’te daha proaktif yaklaşım.
- Düşük risk: De-eskalasyon; daha seyrek izlem ve/veya aktif izlem çalışma protokollerine adaylık.
- Danışmanlık ve eğitim: Sayısal riskin hasta dostu anlatımı; yaşam tarzı (kilo yönetimi, fiziksel aktivite, alkol kısıtlaması, sigara bırakma) vurgusu.
Sınırlılıklar ve ileriye bakış
- Çalışma retrospektiftir; özellikle LCIS örneklemi görece küçüktür. Bu nedenle sonuçların genellenebilirliği sınırlı olabilir.
- PRS313 esasen invaziv hastalık riskini öngörmek için geliştirildi; in situ hastalıkla ilişkili ek varyantlar dahil olmayabilir.
- Prospektif doğrulama, klinik fayda ve maliyet-etkinlik verileri gereklidir.
Klinikte “PRS313 isteyelim mi?” diye düşüneceğimiz tipik durumlar
- LCIS: Aile öyküsü olan/olmayan; lokal tedavisi sınırlı planlanan olgular.
- DCIS: Endokrin tedaviye yönelim ve/veya kontralateral risk danışmanlığı gereken olgular.
- Aktif izlem adayları: Düşük risk DCIS’te de-eskalasyon/izlem stratejilerine aday belirleme.
Bir bakışta kilit veriler
- İzlem: medyan 11 yıl (ICICLE + GLACIER)
- 10 yılda yeniden hastalık riski: DCIS %16.3, LCIS %17.5
- İnvaziv ipsilateral risk: DCIS %4, LCIS %5
- DCIS: En yüksek PRS çeyreği → kontralateral risk ≈2 kat artış
- LCIS: Sürekli PRS artışı → ipsilateral risk >2 kat artış
- LCIS: Aile öyküsü + yüksek PRS → >3 kat artış (ipsilateral/invaziv)
- LCIS: RT/mastektomi yok + yüksek PRS → >4 kat ipsilateral artış
Sık sorulan soru: “Düşük PRS hastaya ne kazandırır?”
Düşük PRS, daha seyrek izlem ve aşırı tedaviden kaçınma için somut dayanak sağlar. Bu yaklaşım, gereksiz girişimleri ve maliyetleri azaltabilir. Yüksek PRS ise tam tersine izlem ve koruyucu önlemlerin yoğunlaştırılmasını destekler. Özetle: PRS, klinik tabloyla birlikte değerlendirildiğinde bir dengeleyici pusula gibi çalışır.
