Retevmo (Selpercatinib) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 8 Mayıs 2020)
- Kutu Adı: Retevmo
- Etken Madde Adı: Selpercatinib
- Uygulama Şekli: Oral, kapsül ve tablet formu
- Sınıfı: Sinyal transdüksiyon inhibitörü, RET inhibitör
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: Eli Lilly and Company
- Türkiye Dağılımı: TEB aracılığıyla temin edilebilmektedir.
- Onaylı Olduğu Kanserler:
- Yetişkin Hastalar İçin:
- Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik RET füzyon pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde kullanılır.
- İleri veya metastatik RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (MTC) olan, sistemik tedavi gerektiren hastalarda endikedir.
- İleri veya metastatik, RET füzyon pozitif tiroid kanseri olan ve radyoaktif iyot-refrakter (uygunsa) durumda bulunan hastalarda sistemik tedavi amacıyla kullanılır.
- Lokal ileri veya metastatik RET füzyon pozitif solid tümörleri olan, hastalığı önceki sistemik tedaviye rağmen progresyon göstermiş veya tatmin edici alternatif tedavi seçeneği bulunmayan hastalar için uygundur.
- Pediatrik Hastalar İçin (2 yaş ve üzeri):
- İleri veya metastatik RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (MTC) olan, sistemik tedavi gerektiren çocuk hastalarda kullanılır.
- İleri veya metastatik, RET füzyon pozitif tiroid kanseri olan, radyoaktif iyot-refrakter (uygunsa) ve sistemik tedavi gerektiren pediatrik hastalarda endikedir.
- Lokal ileri veya metastatik RET füzyon pozitif solid tümörleri olan, önceki sistemik tedavi sonrası progresyon göstermiş veya tatmin edici alternatif tedavi seçeneği bulunmayan çocuk hastalar için onaylıdır.
- Yetişkin Hastalar İçin:
Selpercatinib Nedir?
Selpercatinib etken maddeli Retevmo, belirli RET gen değişikliklerine sahip kanserlerin tedavisinde kullanılan oral bir RET inhibitörüdür. Bu ilaç, özellikle RET füzyon pozitif küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (MTC) hastalarında tümör büyümesini baskılamayı hedefler.
RET İnhibitörü Nedir?
RET inhibitörleri, RET (Rearranged during Transfection) tirozin kinaz genindeki anormallikleri hedef alan ilaçlardır. RET geninde görülen füzyonlar veya mutasyonlar, hücre büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik eden sinyallerin sürekli aktif kalmasına yol açar. RET inhibitörleri, bu sinyalleri bloke ederek, özellikle RET genetik değişikliklerine sahip tümör hücrelerinin çoğalmasını engeller. Bu mekanizma sayesinde RET inhibitörleri, bazı akciğer ve tiroid kanseri türlerinde etkili tedavi seçeneği sunmaktadır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Selpercatinib, yabani tip RET ve çok sayıda mutasyona uğramış RET izoformunu inhibe eden küçük moleküllü bir inhibitördür.
- VEGFR1 ve VEGFR3’ü inhibe eder; ayrıca FGFR1, FGFR2 ve FGFR3'ü de inhibe eder, fakat RET’ye kıyasla çok daha yüksek konsantrasyonlarda etki eder.
- En yaygın RET değişiklikleri:
- RET füzyon pozitif KHDAK (%1–2)
- RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (%60 sporadik, >%90 kalıtsal)
- Bu tümörler, RET değişikliği taşıyan kanserlerin en büyük kısmını oluşturur.
FDA Onay Tarihçesi
- 8 Mayıs 2020: RET füzyon pozitif küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK), RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (MTC) ve RET füzyon pozitif tiroid kanseri tedavisi için hızlandırılmış onay aldı. Bu onay hem yetişkinler hem de 12 yaş ve üzeri pediatrik hastalar için geçerliydi.
- 21 Eylül 2022: RET füzyon pozitif solid tümörlerde, önceki sistemik tedavilerden fayda görmeyen veya tatmin edici alternatif tedavi seçeneği olmayan yetişkin hastalar için hızlandırılmış onay aldı.
- 21 Eylül 2022: RET füzyon pozitif küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) için tam onay verildi. Bu, 8 Mayıs 2020’de verilen hızlandırılmış onayın tam onaya dönüştürülmesidir.
- 29 Mayıs 2024: 2 yaş ve üzeri pediatrik hastalarda RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (MTC), RET füzyon pozitif tiroid kanseri ve RET füzyon pozitif solid tümörler için hızlandırılmış onay aldı.
- 12 Haziran 2024: RET füzyon pozitif tiroid kanseri için tam onay verildi.
- 27 Eylül 2024: RET mutasyonlu medüller tiroid kanseri (MTC) için tam onay verildi.
Türkiye Ruhsatı
Selpercatinib etken maddeli Retevmo T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamış ilaçlar kapsamında, yurtdışı ilaç kullanım izni ile Türkiye’ye getirilebilmektedir. Bu süreç, Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla yürütülmektedir.
Yurtdışı İlaç Kullanım Süreci:
- Tedaviye ihtiyacı olan hastalar için, hastanın tedavisini yürüten tıbbi onkolog tarafından T.C. Sağlık Bakanlığı’ndan yurtdışı ilaç kullanım izni talep edilmelidir.
- İzin alındıktan sonra, Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla Retevmo ilacı yurt dışından temin edilebilir.
Bu yöntem, hastaların tedaviye erişimini kolaylaştırmak ve hızlandırmak için resmi bir süreçtir.
Retevmo, SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) tarafından geri ödeme kapsamına alınmamıştır; hastanın ilacı kendisinin finanse etmesi gerekmektedir.
Doz Aralığı
Önerilen doz vücut ağırlığına göre belirlenir:
<50 kg: Günde 120 mg ağızdan (PO)
>50 kg: Günde 160 mg ağızdan (PO)
Direnç Mekanizması
Retevmo (Selpercatinib), RET genindeki füzyon veya mutasyonları hedef alarak etkili bir tedavi sağlar; ancak bazı hastalarda zamanla sekonder (ikincil) mutasyonlar gelişebilir ve bu durum tedaviye karşı direnç oluşmasına neden olur. Bu direnç genellikle RET geninde oluşan yeni mutasyonlarla ilişkilidir.
- RET solvent ön bölge mutasyonları (G810R, G810S, G810C):
Bu mutasyonlar, RET proteininin inhibitör ile etkileşim kurduğu "solvent ön bölge" olarak adlandırılan yapısal bölgede meydana gelir. G810 pozisyonundaki amino asit değişimleri (örneğin: glisin → arginin, serin veya sistein) Selpercatinib'in bağlanmasını engelleyerek ilacın etkisini azaltır. Bu, en yaygın direnç mekanizmalarından biridir. - RET V804M kapı bekçisi (gatekeeper) mutasyonu:
Kapı bekçisi mutasyonları, tirozin kinaz reseptörlerinde ilacın bağlandığı bölgeye erişimi kontrol eden önemli pozisyonlarda gerçekleşir. RET geninde yer alan V804M mutasyonu, bu bölgeyi yapısal olarak değiştirerek Selpercatinib’in hedefe bağlanmasını zorlaştırır ve böylece tedaviye direnç oluşur.
Bu tür direnç mekanizmaları geliştikçe, hastalarda tedaviye yanıt azalabilir ve alternatif RET inhibitörleri (örneğin ikinci nesil RET inhibitörleri) düşünülmelidir.
Emilim
• Hızlı emilir, oral alımdan sonra ortalama 2 saat içinde ilaç seviyeleri zirveye ulaşır.
• Oral biyoyararlanım %73
• Kararlı durum (steady-state) ilaç seviyeleri yaklaşık 7 günde elde edilir.
• Gıda, ilacın emilimini etkilemez.
Dağılım
• Plazma proteinlerine %96 oranında bağlanır.
Metabolizma
• Karaciğerde başlıca CYP3A4 mikrozomal enzimleri tarafından metabolize edilir.
• Uygulanan dozun yaklaşık %70’i hepatobiliyer yolla atılır (Dışkıda %14’ü ana ilaç olarak bulunur).
• %24’ü idrarla atılır (%12’si ana ilaç olarak).
• İlacın terminal yarı ömrü 32 saattir.
İlaç Etkileşimleri
- Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromisin ve vorikonazol gibi ilaçlar selperkatinib metabolizmasını yavaşlatabilir. Bu durum ilaç seviyelerinin artmasına ve potansiyel olarak toksisite riskinin yükselmesine neden olabilir.
- Fenitoin ve CYP3A4 enzimlerini uyarıcı diğer ilaçlar (karbamazepin, rifampin, fenobarbital ve Sarı Kantaron) Selpercatinib’in metabolizmasını hızlandırabilir, böylece ilaç seviyelerini düşürerek klinik etkinliği azaltabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğinde doz azaltımı gerekli değildir. Ciddi karaciğer yetmezliğinde (total bilirubin >3–10 × ULN) doz 80 mg bid’ye düşürülmelidir.
- Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde doz azaltımı gerekli değildir. Ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığında çalışma yapılmamıştır.
- Mide asidini azaltan ilaçlarla (PPI’ler, H2 reseptör blokerleri, antasitler) birlikte kullanım önerilmez. Mecburen kullanılacaksa, selperkatinib 2 saat önce veya 2 saat sonra alınmalı ve yemekle birlikte tüketilmelidir.
- Tedaviye başlamadan önce ve ilk 3 ay boyunca 2 haftada bir karaciğer fonksiyon testleri (LFT) yapılmalıdır, ardından aylık veya klinik gereklilik halinde takip edilmelidir.
- Tedavi süresince kan basıncı düzenli olarak takip edilmelidir. Başlangıçtan itibaren 1. haftada, ardından aylık veya klinik gereklilik halinde ölçüm yapılmalıdır.
- QT intervali ve elektrolit seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmelidir.
- Alerjik reaksiyon riski nedeniyle hasta uyarılmalıdır. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse ilaç kesilmeli ve steroid (1 mg/kg) başlanmalıdır.
- Ameliyat öncesinde en az 1 hafta boyunca kesilmelidir. Ameliyat sonrası en az 2 hafta geçmeden başlanmamalıdır.
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda en sık bildirilen yan etkiler:
-
Yorgunluk %41
-
Ağız Kuruluğu %38
-
Kabızlık %34
-
İshal %31
-
Bulantı %30
-
Öksürük %29
-
Baş Ağrısı %28
-
Periferik Ödem (El ve Ayaklarda Şişlik) %27
-
Döküntü %26
-
Karın Ağrısı %25
-
Eklem Ağrısı %25
-
Kusma %23
-
Ateş %22
