Zıplayan genlerin öyküsü ve kanserde önemi

İnsan genomunun yaklaşık %50’sini transpozon adı verilen genler oluşturur. Transpozonlar tek bir hücre içerisinde bulunan ve bulunduğu bölgeden kopup hücre genomunda hareket edebilen DNA dizileridir. Bilgisayarlardaki gibi kopyala-yapıştır, kes-yapıştır işlemlerini yapabilen transpozonlar, evrimin çeşitliliğini sağlamasında önemli bir görev alır. Ancak bazı durumlarda kanser gibi genetik hastalıkların görülmesine yol açabilir.

Transpozonlar ilk olarak 1940’ta Barbara McClintock tarafından mısır bitkisinde keşfedilmiştir (bu keşfi kendisine 1983’te Nobel Ödülü'nü kazandırmıştır). Halk arasında sıçrayan ya da zıplayan gen olarak da bilinen transpozonlar kendini kopyalayıp sıçrama yapabildikleri gibi üzerinde bulunduğu DNA bölgesinden bilgileri kesip de sıçrama yapabilirler. Bu nedenle transpozonlar 1. sınıf transpozon ve 2. sınıf transpozon olarak 2 gruba ayrılırlar.

1. sınıf transpozonlar - yani retrotranspozonlar - kendilerini kopyalayıp DNA üzerindeki başka bir bölgeye yapıştırırlar (çalışma bakımından bilgisayardaki kopyala-yapıştır mantığıyla aynıdır). Retrotranspozonlar "geri transkripsiyon" (transkripsiyon işleminde DNA’dan RNA üretilirken, geri transkripsiyonda RNA’dan DNA sentezlenir) işlemi yapabilirler yani kendi DNA‘larını sentezleyebilirler. Böylece aynı hücrede başka bölgelere yapışabilirlerken bazen başka hücrelere de geçebilirler. Retrotranspozon bir gene yapıştığı zaman o genomun büyümesine sebep olur. Retrotranspozonlar kendi içinde viral retrotranspozon, uzun serpiştirilmiş nükleotid elementleri (LINE) ve kısa serpiştirilmiş nükleotid elementleri (SINE) olarak 3’e ayrılır. Viral retrotranspozonlar geri transkripsiyon işlemi için geri transkiptaz enzimlerini kodlar. HIV ve AIDS gibi retrovirüslere benzerler. İnsan genomunun %8’ini oluştururken 100-5000 baz uzunluğundadırlar. LINE’larda ise tam boyutta olanlarda geri transkriptaz enzimi bulunur. Ayrıca çoğun endonükleaz enzimlerini kullanarak fosfodiester (DNA ve RNA’daki şeker ile fosfat arasındaki bağdır) bağlarını kırabilirler ve RNA polimeraz II enzimi aracılığıyla çoğalabilirler. İnsan genomunda 500.000 farklı LINE bulunurken genomun %17’sini oluşturular. SINE’lar 500 baz çiftinden kısa boya sahipdirler. RNA polimeraz III enzimiyle oluşup tRNA ve rRNA üretebilirler. Üzerinde gerekli enzimler bulunmadığı için yapıştıkları bölgede bulunan enzimleri kullanıp çoğalabilirler. Çoğu işlevini kaybetmiş olsa da bir kısmı hala işlevseldir. İnsan genomunun %11’ini oluşturlar.

2. sınıf transpozonlar - yani DNA transpozonları - kendilerini kopyalayamazlar. Bu nedenle kes yapıştır şeklinde sıçrama yaparlar. Transpozaz enzimi ile sıçrama gerçekleştirirler. Sıçrama sırasında kesilen parçanın uçlarına yapışkan adı verilen parçalar bırakılır. Yapışkanlar çekim gücü oluştururlar ve çabucak bağlanmak isterler. Sıçradığı bölüm daha sonra DNA ligaz ve DNA polimeraz enzimleriyle doldurulur. Bu işlem sırasında mutasyon gerçekleşme riski artar.

Transpozonlar mutasyona (mutajen) sebep olabilirler. Mutasyonlara bağlı olarak pek çok genetik hastalığın görülmesine yol açabilirler. Transpozonlar bir genin içine girdiğinde genellikle o geni işlevsiz kılar ve terk ettiği zaman kalan boşluk çoğunlukla doğru tamir edilemez. Özellikle LINE transpozonlarında tekrar eden diziler mutasyon görülme riskini arttırır. Örneğin aynı dizinin çok tekrarlanması sonucunda hücre bölünürken kromozomlar doğru eşlenmeyebilir. Bu da birçok hastalığı meydana getirebilir.

Transpozonların neden olduğu hastalıklar arsında hemofili A ve B, kanser, Duchenne muskuler (kas) distrofisi yer alır.

Transpozonların kanserdeki rolüne dair güncel bir çalışma

Kazazian’ın laborutuarından Szilvia Solyom ve Adam Ewing yaptıkları araştırmada kolon kanserinde hücrelere ne olduğunu bulmak için 16 kolon kanserli ve 16 normal kolondan oluşan DNA’yı yeni nesil görüntüleme teknikleriyle incelediler.

Normal kolon hücrelerinde transpozon veya tümör hiç yokken, tümörlü DNA’da 17 tane yeni LINE-1 yerleştiğini kanıtladılar. Ayrıca bu çalışma transpozonların mutasyona yol açtığını gösterdi. Başka bir araştırmaya göre vücut (somatik) hücrelerinde görülen LINE-1 sokmaları, özellikle retrotranspozisyonu destekleyen gastrointestinal kanal (sindirim sistemi) tümörlerinde sürücü/tetikleyici mutasyonlara sebep olabilir.

Nadiren transpozonlar olumlu mutasyonlara da yol açabilirler. Böyle bu durumda vücut mutasyonu genetik olarak aktarmaya devam eder. Ayrıca bazı gen terapilerinde de transpozon kullanılır.

Günümüzde hala araştırılan transpozonlar gün geçtikçe aydınlatılmaya devam ediliyor. Elde edilen bilgilerle bazı hastalıkların tanı ve tedavilerinde yeni araştırmalar başlatılıyor. Transpozonların kanserle olan ilişkisi anlaşılmaya başlandıkça kansere yeni bir bakış açısı doğacaktır. Bu da kanserin çözülmesi ve yeni tedavi yolları bulunması için büyük bir avantaj sağlayacaktır.