Vandetanib (Caprelsa) Nedir, Ne İçin Kullanılır? Doz, Yan Etki ve Güncel Durum
Kısa Özet
- Nedir? Vandetanib (ticari adı Caprelsa), ağızdan alınan bir çoklu kinaz inhibitörüdür. Başlıca hedefleri RET, VEGFR-2 ve EGFR'dir.
- Ne için kullanılır? Ameliyatla çıkarılamayan, lokal ileri veya metastatik, belirti veren ya da ilerleyen medüller tiroit kanseri (MTK).
- Doz: Günde bir kez 300 mg, aç veya tok. Böbrek yetmezliğinde 200 mg. Yarı ömrü 19 gün gibi olağandışı bir uzunluktadır; kararlı düzeye ancak 3 ayda ulaşılır.
- En kritik güvenlik konusu: QT uzaması, torsades de pointes ve ani ölüm. Kutulu uyarı halen yürürlüktedir ve EKG ile elektrolit izlemi zorunludur.
- 2025'teki önemli değişiklik: FDA, 13 yıldır yürürlükte olan kısıtlı dağıtım programını (REMS) 25 Eylül 2025'te kaldırdı. Artık reçete eden hekimin ve eczanenin ayrıca sertifikalanması gerekmiyor. Kutulu uyarı ve izlem şeması ise aynen sürüyor.
- Türkiye için 2026'daki değişiklik: Caprelsa 27 Ocak 2026'da Türkiye'de ruhsatlandı (Sanofi Sağlık Ürünleri, ruhsat no 2026/13). Daha önce yalnızca yurt dışından temin ediliyordu ve 2024 sonunda bu kanalda aylarca süren bir tedarik kesintisi yaşanmıştı.
- Türkiye endikasyonu FDA'dan farklıdır: Türk KÜB'ü ve Avrupa endikasyonu RET mutasyonu bulunmasını şart koşar. FDA endikasyonunda böyle bir koşul yoktur. Yani Türkiye'de reçete öncesi RET testi zorunludur.
- 2026'daki yeri: RET mutant MTK'de uluslararası birinci basamak standart artık selperkatinibtir. Ancak selperkatinib Türkiye'de ruhsatlı görünmemektedir; bu nedenle vandetanib Türkiye pratiğinde kılavuzların ima ettiğinden çok daha uzun süre ön sırada kalacaktır.
Vandetanib (Caprelsa) Nedir? — Giriş ve Neden Önemli
Medüller tiroit kanseri, tiroit bezinin kalsitonin salgılayan parafoliküler C hücrelerinden köken alır. Tiroit kanserlerinin yaklaşık %1-2'sini oluşturur ve diğer tiroit kanserlerinden temel bir farkı vardır: radyoaktif iyot tedavisine yanıt vermez, çünkü C hücreleri iyot tutmaz. Bu nedenle ameliyatla çıkarılamayan veya metastaz yapmış hastalıkta sistemik tedavi seçenekleri sınırlıdır.
Hastalığın moleküler merkezinde RET geni bulunur. Kalıtsal formlarda (MEN2A, MEN2B, ailesel MTK) germ hattı RET mutasyonu neredeyse kural iken, sporadik olguların yaklaşık yarısında somatik RET mutasyonu — en sık M918T — saptanır.
Vandetanibin tarihsel önemi
Vandetanib, 6 Nisan 2011'de FDA onayı alarak medüller tiroit kanserinde onaylanan ilk hedefe yönelik ilaç oldu. O tarihe kadar bu hastalıkta etkili bir sistemik tedavi yoktu. Bugün daha seçici RET inhibitörleri geliştirilmiş olsa da, vandetanib 15 yıllık klinik deneyimi, geniş erişilebilirliği ve Avrupa ile Türkiye'de 5 yaş ve üzeri çocuklarda da onaylı olması nedeniyle güncelliğini korumaktadır.
Etki Mekanizması
Vandetanib tek bir hedefe değil, birbiriyle ilişkili üç yolağa aynı anda etki eder:
- RET inhibisyonu: Medüller tiroit kanserinin ana sürükleyici sinyalini doğrudan keser. İlacın hastalığa özgü etkisi buradan gelir.
- VEGFR-2 (KDR) inhibisyonu: Tümörün kendi damar ağını kurmasını engeller (anti-anjiyojenik etki). Hipertansiyon, kanama ve yara iyileşmesi sorunları gibi yan etkilerin kaynağı da budur.
- EGFR inhibisyonu: Hücre çoğalma sinyalini baskılar. Ciltteki akneiform döküntü ve ishalin başlıca sorumlusudur.
| Hedef | IC50 | Klinik karşılığı |
|---|---|---|
| VEGFR-2 / KDR | 40 nM | En güçlü hedef. Anti-anjiyojenik etki ve hipertansiyon |
| RET | ~100 nM | Hastalığa özgü etki |
| VEGFR-3 / Flt-4 | ~110 nM | Lenfanjiyogenez |
| EGFR | 500 nM | Cilt toksisitesi ve ishal |
| VEGFR-1, PDGFRβ, Tie-2, FGFR1 | 1,1-3,6 µM | Klinik dozlarda muhtemelen anlamsız |
| MEK, CDK2, c-Kit, HER2, FAK, Akt, IGF-1R | >10 µM | Anlamlı etki yok |
IC50 değerleri Wedge ve ark. (Cancer Res 2002) ile Carlomagno ve ark. (Cancer Res 2002) çalışmalarından derlenmiştir; FDA prospektüsünde IC50 verilmemektedir. Bu değerler kullanılan deney sistemine göre değişebilir.
Aktif metabolit
Vandetanibin CYP3A4 aracılığıyla oluşan metaboliti N-desmetil-vandetanib, ana bileşikle benzer güçte VEGFR ve EGFR inhibisyonu yapar ve plazmada ana ilacın %7-17'si düzeyinde bulunur. Yani ilacın toplam etkisinin bir bölümü bu metabolitten gelir.
Onay Süreci ve Endikasyon — Zaman Çizelgesi
| Tarih | Gelişme |
|---|---|
| 6 Nisan 2011 | FDA onayı. "Rezeke edilemeyen lokal ileri veya metastatik hastalığı olan, semptomatik veya progresif medüller tiroit kanseri" endikasyonuyla. Aynı gün REMS (kısıtlı dağıtım) programı zorunlu kılındı. |
| 17 Şubat 2012 | Avrupa (EMA) onayı — koşullu ruhsat olarak. Koşul: RET-negatif hastalarda etkinlik verisi üretilmesi. |
| 27 Temmuz 2015 | Ruhsat AstraZeneca'dan Genzyme/Sanofi'ye devredildi. |
| 15 Eylül 2022 | Avrupa'da endikasyon daraltıldı. Endikasyona "RET mutant" ifadesi eklendi. Gerekçe: eski verilerin yeniden analizinde, RET mutasyonu saptanmayan hastalarda etkinliğin yetersiz olduğu görüldü. |
| 30 Haziran 2025 | Avrupa hakları ESTEVE firmasına devredildi (ABD'de ruhsat Sanofi/Genzyme'de kaldı). |
| 25 Eylül 2025 | FDA, REMS programını kaldırdı. 13 yıllık kullanımda ABD'de tek bir torsades de pointes veya açıklanamayan ani ölüm bildirimi olmadığı gerekçesiyle. |
| 27 Ocak 2026 | Türkiye ruhsatı. Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti., ruhsat no 2026/13. 100 mg ve 300 mg film kaplı tablet. |
Endikasyonda ülkeler arası kritik fark
FDA endikasyonu (ABD): RET mutasyonu şartı yoktur. "Semptomatik veya progresif medüller tiroit kanseri, rezeke edilemeyen lokal ileri veya metastatik hastalık."
Türkiye ve Avrupa endikasyonu: RET mutasyonu şart koşulur. Türk KÜB'ünün ifadesiyle: "CAPRELSA, semptomatik, progresif ve rezeke edilemeyen lokal olarak ilerlemiş veya metastatik medüller tiroit kanseri olan (MTK) RET mutant hastaların tedavisi için endikedir." Ayrıca "CAPRELSA yetişkinlerde ve 5 yaş ve üzeri çocuklarda ve ergenlerde endikedir."
Bu daraltma neden yapıldı?
Avrupa İlaç Ajansı, onay çalışmasının arşiv örneklerini güncel yöntemlerle yeniden inceletti. Sonuç şuydu: orijinal onayda "RET mutasyonu saptanmayan grupta %35 yanıt" olarak bildirilen veri, hatalı genotiplemeye dayanıyordu. Yeniden analizde gerçek RET-negatif hastalarda yanıt oranı %18,2 (n=11) çıktı. Bağımsız gözlemsel çalışmada (OBS14778) ise RET-negatif kohortta (n=20) yanıt oranı %5,0 iken RET-pozitif kohortta (n=55) %41,8 bulundu.
CHMP'nin kararı net oldu: "RET negatif popülasyonda yararlar riskleri aşmamaktadır." Halen tedavi altında olup RET durumu bilinmeyen veya negatif olan hastalarda ise tedavinin, klinik yanıt ve mevcut alternatifler değerlendirilerek kesilmesi önerildi.
Kanıt ve Etkinlik: ZETA Çalışması
Vandetanibin onayı tek bir faz III çalışmaya dayanır: ZETA (Wells SA Jr ve ark., J Clin Oncol 2012). 331 hasta, vandetanib 300 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edildi (gerçekleşen oran 2,31:1 — 231'e 100). Hastaların %90'ı sporadik, %95'i metastatikti; ortanca yaş 52.
İki farklı sayı seti vardır ve ikisi de doğrudur
ZETA için yayımlanan makaledeki rakamlar ile FDA'nın kendi bağımsız yeniden analizindeki rakamlar farklıdır. Bu bir hata değil, farklı istatistiksel ele alıştır (özellikle açık etiketli geçişin nasıl işlendiği). Kaynakların birbirini tutmadığını fark eden okur için ikisini birlikte vermek daha dürüsttür.
| Ölçüt | Yayın (Wells 2012) | FDA prospektüsü |
|---|---|---|
| İlerlemesiz sağkalım (HR) | 0,46 (%95 GA 0,31-0,69), p<0,001 | 0,35 (%95 GA 0,24-0,53), p<0,001 |
| Ortanca ilerlemesiz sağkalım | Öngörülen 30,5 ay'a karşı 19,3 ay | Ulaşılmadı (%95 GA 22,6-NE) — 16,4 ay'a karşı |
| Objektif yanıt oranı | %45'e karşı %13 | %44'e karşı %1 (tümü kısmi yanıt) |
| Olay sayısı | — | 231'de 59 (%26,0) — 100'de 41 (%41,0) |
"30,5 ay" rakamı hakkında bir uyarı
Literatürde en çok yanlış aktarılan sayı budur. 30,5 ay gözlenmiş bir ortanca değil, matematiksel modelden öngörülen bir değerdir — çünkü vandetanib kolunda ortanca ilerlemesiz sağkalıma çalışma süresince ulaşılamamıştır. "Vandetanib ilerlemesiz sağkalımı 30,5 aya çıkardı" cümlesi teknik olarak yanlıştır.
Genel sağkalım: yarar gösterilememiştir
Bu, ilacı doğru konumlandırmak için bilinmesi gereken en önemli bulgudur. FDA prospektüsünün güncel sürümü artık nihai genel sağkalım analizini içermektedir:
FDA endikasyonuna en çok uyan hasta grubunda — yani hem belirti veren hem ilerleyen hastalarda — yapılan sonradan analiz de (Kreissl ve ark., JCO 2020; n=184) aynı tabloyu verdi: ortanca ilerlemesiz sağkalım 21,43'e karşı 8,40 ay (HR 0,43; p<0,0001), yanıt oranı %37'ye karşı %2 (p<0,0001) — ama genel sağkalım HR 1,08 (p=0,71).
RET mutasyon durumuna göre etkinlik
- RET-pozitif alt grup: öngörülen ortanca ilerlemesiz sağkalım 29 ay'a karşı 18 ay; HR 0,45 (%95 GA 0,26-0,78)
- Somatik M918T mutasyonu olan sporadik MTK: yanıt oranı %54,5 (55/101)
- RET-negatif: yeniden analizde yanıt oranı %18,2 (n=11); bağımsız gözlemsel çalışmada %5,0 (n=20)
ZETA'da başlangıçta yalnızca 8 hasta RET-negatif olarak sınıflandırılmıştı; yani çalışma bu soruyu yanıtlamak için hiçbir zaman güçlendirilmemişti. Avrupa'daki endikasyon daraltmasının kökeni budur.
Doz Aralığı ve Nasıl Kullanılır?
| Durum | Doz |
|---|---|
| Standart erişkin dozu | Günde bir kez 300 mg, ağızdan. Aç veya tok alınabilir; her gün aynı saatte. |
| Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi ≥30 ve <50 mL/dk) | Başlangıç dozu 200 mg'a düşürülür |
| Ağır böbrek yetmezliği | Önerilmez |
| Orta ve ağır karaciğer yetmezliği | Önerilmez |
| Derece 3 veya üzeri toksisite | 300 mg → 200 mg (iki adet 100 mg) → 100 mg |
Doz atlanırsa: 12 saat kuralı
Unutulan doz hatırlanır hatırlanmaz alınır. Ancak bir sonraki doza 12 saatten az kalmışsa, unutulan doz alınmaz ve ertesi gün normal saatte devam edilir. Çift doz alınmaz. Bu kural ilacın 19 günlük yarı ömrü nedeniyle özellikle önemlidir — tek bir atlanan doz kan düzeyini anlamlı biçimde düşürmez, ama çift doz birikimi artırır.
Çocuk ve ergenlerde doz (Avrupa ve Türkiye)
ABD'de pediatrik endikasyon yoktur. Türkiye ve Avrupa'da ise 5 yaş ve üzeri hastalarda vücut yüzey alanına göre doz uygulanır:
| Vücut yüzey alanı (m²) | Başlangıç dozu | Artırma | Azaltma |
|---|---|---|---|
| 0,7 - <0,9 | Gün aşırı 100 mg | Günde 100 mg | — |
| 0,9 - <1,2 | Günde 100 mg | 7 günlük dönüşümlü şema | Gün aşırı 100 mg |
| 1,2 - <1,6 | 7 günlük dönüşümlü şema | Günde 200 mg | Günde 100 mg |
| ≥1,6 | Günde 200 mg | Günde 300 mg | 7 günlük dönüşümlü şema |
"7 günlük dönüşümlü şema": ardışık günlerde 100 mg ve 200 mg dönüşümlü olarak verilir.
QT İzlemi: Bu İlacın En Kritik Pratik Konusu
Tedaviye başlamadan önce
- QTcF 450 ms'nin üzerindeyse tedaviye başlanmaz (FDA). Türkiye ve Avrupa'da eşik daha katıdır: QTc >480 ms kontrendikasyondur.
- Torsades de pointes öyküsü, konjenital uzun QT sendromu, bradiaritmi veya dekompanse kalp yetmezliği varsa kullanılmaz.
- Hipokalsemi, hipokalemi ve hipomagnezemi tedaviye başlamadan önce düzeltilmelidir.
| Kaynak | EKG ve elektrolit izlem şeması |
|---|---|
| FDA (ABD) | Başlangıç, 2-4. hafta, 8-12. hafta, sonra 3 ayda bir |
| Türkiye / Avrupa KÜB | Başlangıç, 1., 3., 6. ve 12. hafta, sonra en az bir yıl boyunca 3 ayda bir |
Türkiye'de hangi şema uygulanmalı?
Türk KÜB'ündeki şema daha sıktır ve ilk 12 haftada dört ölçüm öngörür. Türkiye'de ruhsatlı kullanımda Türk KÜB'ü esastır. Her ölçümde EKG ile birlikte serum potasyum, kalsiyum, magnezyum ve TSH bakılır.
QTc uzarsa ne yapılır? QTcF 500 ms'nin üzerine çıkarsa ilaç durdurulur; QTcF 450 ms'nin altına inene kadar beklenir, sonra azaltılmış dozla yeniden başlanır. QT nedeniyle doz azaltıldıktan sonra ve 2 haftadan uzun süren her ara sonrasında EKG ve elektrolitler tekrar kontrol edilir.
Klinik pratik notu
Prospektüste sayısal bir potasyum veya magnezyum hedefi verilmez. Onkoloji pratiğinde yaygın olarak potasyumun 4 mEq/L üzerinde, magnezyumun normalin üst yarısında tutulması tercih edilir — ancak bunlar uzman uygulama alışkanlığıdır, prospektüs koşulu değildir. İshal bu ilaçta çok sık görüldüğü ve elektrolit kaybına yol açtığı için, ishal dönemlerinde elektrolit kontrolünün sıklaştırılması mantıklıdır.
Kutulu Uyarı ve REMS'in Kaldırılması
Güncel kutulu uyarı (FDA, Ocak 2026 revizyonu)
QT UZAMASI, TORSADES DE POINTES VE ANİ ÖLÜM. Vandetanib QT aralığını uzatabilir. Vandetanib alan hastalarda torsades de pointes ve ani ölüm görülmüştür. Hipokalsemi, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromu olan hastalarda kullanmayın. Uygulamadan önce hipokalsemi, hipokalemi ve/veya hipomagnezemiyi düzeltin. Elektrolitleri düzenli izleyin. QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlardan kaçının.
25 Eylül 2025: REMS kaldırıldı
2011'den beri vandetanib, ABD'de yalnızca sertifikalı hekimlerin reçete edebildiği ve sertifikalı eczanelerin verebildiği bir ilaçtı. FDA bu kısıtlamayı 25 Eylül 2025'te kaldırdı.
Gerekçe: Program süresince ABD'de vandetanib kullanan hastalarda bildirilmiş tek bir torsades de pointes veya açıklanamayan ani ölüm olgusu bulunmadı; kalp ritmi bozukluklarında endişe verici bir sinyal veya tutarlı bir örüntü saptanmadı. FDA Onkoloji Mükemmeliyet Merkezi'nden Richard Pazdur'un ifadesiyle: kanser uzmanları artık bu ilacın ritim riskini yönetmeyi biliyor ve güvenlik izlemini rutin pratiklerine dâhil etmiş durumdalar.
Ancak değişen tek şey dağıtım kısıtlamasıdır. Kutulu uyarı, EKG ve elektrolit izlem şeması, doz durdurma eşikleri — hepsi aynen yürürlüktedir. Bu haberi "vandetanib artık daha güvenli bulundu" diye okumak yanlış olur; doğru okuma, "bu riskin rutin onkoloji pratiğiyle yönetilebildiği kabul edildi"dir.
Farmakokinetik (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Atılım)
| Parametre | Değer ve klinik anlamı |
|---|---|
| Emilim | Yavaş. Doruk plazma düzeyine ortanca 6 saatte (aralık 4-10 saat) ulaşılır. |
| Besin etkisi | Yok. Aç veya tok alınabilir — bu, hasta uyumu açısından önemli bir kolaylıktır. |
| Yarı ömür | Ortanca 19 gün. Onkolojide kullanılan oral ilaçlar arasında olağandışı derecede uzundur. |
| Kararlı duruma ulaşma | Yaklaşık 3 ay. Tekrarlanan dozlarla yaklaşık 8 kat birikim olur. |
| Dağılım hacmi | Yaklaşık 7.450 L — dokulara yoğun dağılım |
| Proteine bağlanma | %90 (in vitro), kararlı durumda %94 |
| Metabolizma | CYP3A4 → N-desmetil-vandetanib (aktif metabolit, ana ilacın %7-17'si) FMO1 ve FMO3 → vandetanib-N-oksit (%1,4-2,2) |
| Atılım | 21 günde alınan dozun ~%69'u geri kazanılır: %44 dışkı, %25 idrar |
19 günlük yarı ömrün üç pratik sonucu
- Etki geç başlar, geç biter. İlaç kararlı düzeye 3 ayda ulaşır; yan etkiler haftalar içinde giderek belirginleşebilir. Aynı şekilde ilaç kesildiğinde de vücuttan haftalarca temizlenmez.
- Ciddi bir yan etkide "ilacı kestik, geçer" beklentisi gerçekçi değildir. QT uzaması veya ağır cilt reaksiyonu geliştiğinde etkinin sönmesi haftalar alabilir. Bu, destekleyici tedavinin daha agresif olmasını gerektirir.
- Gebelikten korunma ve güneş koruması, ilaç kesildikten sonra 4 ay daha sürdürülür — bu süre doğrudan yarı ömürden hesaplanmıştır (yaklaşık 5-6 yarı ömür).
İlaç Etkileşimleri
Birlikte kullanımı kontrendike olanlar (Türkiye ve Avrupa KÜB'ü)
QT aralığını uzatan aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanım kontrendikedir:
Sisaprid · damar içi eritromisin · toremifen · mizolastin · moksifloksasin · arsenik · Sınıf IA ve Sınıf III antiaritmikler
Önerilmeyen birliktelikler
Metadon · haloperidol · amisülprid · klorpromazin · sülpirid · zuklopentiksol · halofantrin · pentamidin · lumefantrin
Onkolojide en sık gözden kaçan: ondansetron
Türkiye ve Avrupa KÜB'ü ondansetronu "önerilmeyen" listesine almıştır — QTc üzerine yaklaşık 10 ms'lik ek etkisi nedeniyle. FDA prospektüsünde bu ilaç adıyla geçmez. Onkoloji hastalarında ondansetron rutin bir bulantı ilacı olduğu için, bu etkileşim pratikte kolayca atlanabilir. Alternatif antiemetik tercih edilmesi mantıklıdır.
| Etkileşim | Sonuç ve yaklaşım |
|---|---|
| Güçlü CYP3A4 indükleyicileri rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin, fenobarbital |
Kaçınılmalıdır. Rifampisin vandetanib maruziyetini %40 azaltmıştır. Sarı kantaron (St. John's wort) etkiyi öngörülemez biçimde düşürür. |
| CYP3A4 inhibitörleri | Doz ayarlaması gerekmez. İtrakonazol ile anlamlı etkileşim görülmemiştir. Bu, birçok tirozin kinaz inhibitöründen farklıdır ve şaşırtıcı gelebilir. |
| Metformin (OCT2 taşıyıcısı) | Metformin maruziyeti %74 artar, böbrek klirensi %52 azalır. Dikkatli kullanılmalı ve toksisite açısından yakın izlenmelidir. |
| Digoksin | Digoksin maruziyeti %23-29 artar. Ayrıca ek bradikardi etkisiyle QT riskini yükseltir. Dikkatli izlem gerekir. |
| P-glikoprotein substratları (örn. dabigatran) | Klinik izlem önerilir |
| Mide asidi baskılayıcılar | Etkileşim yok, doz değişikliği gerekmez. Omeprazol doruk düzeyi %15 düşürdü ama toplam maruziyeti etkilemedi; ranitidinin hiç etkisi olmadı. Bu da diğer birçok TKİ'den önemli bir farktır. |
| Greyfurt | Ne FDA prospektüsünde ne de Avrupa KÜB'ünde yer almaz. Bu ilaç için greyfurt uyarısı bulunmamaktadır. |
Kreatinin yükselmesi: gerçek böbrek hasarı olmayabilir
Vandetanib alan hastaların %16'sında serum kreatinini yükselir (plaseboda %1). Ancak vandetanib, kreatininin böbrek tübüllerinden atılımını sağlayan OCT2 taşıyıcısını bloke eder — yani kreatinin yükselir ama gerçek glomerüler filtrasyon hızı düşmemiş olabilir. Bu mekanizmayı bilmek, gereksiz doz azaltmalarını ve gereksiz nefroloji konsültasyonlarını önler. Şüphe hâlinde sistatin C ile GFR değerlendirmesi düşünülebilir.
Kontrendikasyonlar ve Özel Durumlar
| Durum | Türkiye / Avrupa KÜB'ü |
|---|---|
| Aşırı duyarlılık | Vandetanibe veya yardımcı maddelere |
| Konjenital uzun QTc sendromu | Kontrendike |
| QTc > 480 ms | Kontrendike (FDA eşiği 450 ms'de "başlama") |
| Yukarıdaki QT uzatıcı ilaçlarla birlikte kullanım | Kontrendike |
| Emzirme | Mutlak kontrendikasyon (FDA'da "emzirilmemesi önerilir") |
Gebelik ve korunma
Vandetanib hayvan çalışmalarında klinik dozlara yakın maruziyetlerde embriyotoksik, fetotoksik ve teratojeniktir. Gebe kadında fetal zarara yol açabilir. Hem kadın hastalar hem de doğurganlık çağındaki eşi olan erkek hastalar, ilacın son dozundan sonra en az 4 ay boyunca etkili korunma uygulamalıdır. Bu süre 19 günlük yarı ömürden hesaplanmıştır.
Işığa duyarlılık: tedavi bittikten sonra da sürer
Işığa duyarlılık reaksiyonu hastaların %13'ünde görülür (plaseboda %0) ve ilaç kesildikten sonra 4 aya kadar devam edebilir. Hastaya güneş koruyucu kullanması, dışarı çıkarken baş, kol ve bacakları örten giysiler giymesi — tedavi süresince ve bittikten sonra en az 4 ay boyunca — anlatılmalıdır.
İstenmeyen Etkiler
ZETA çalışmasında vandetanib 300 mg (n=231) ile plasebo (n=99) karşılaştırması:
| Yan etki | Tüm dereceler Vandetanib / Plasebo |
Derece 3-4 Vandetanib / Plasebo |
|---|---|---|
| İshal / kolit | %57 / %27 | %11 / %2 |
| Döküntü | %53 / %12 | %5 / %0 |
| Akneiform dermatit | %35 / %7 | %1 / %0 |
| Hipertansiyon | %33 / %5 | %9 / %1 |
| Bulantı | %33 / %16 | %1 / %0 |
| Baş ağrısı | %26 / %9 | %1 / %0 |
| Yorgunluk | %24 / %23 | %6 / %1 |
| İştah azalması | %21 / %12 | %4 / %0 |
| Cilt kuruluğu | %15 / %5 | — |
| EKG'de QT uzaması | %14 / %1 | %8 / %1 |
| Işığa duyarlılık | %13 / %0 | — |
| Laboratuvar bulguları | ||
| Hipokalsemi | %57 / %25 | %6 / %3 |
| ALT yüksekliği | %51 / %19 | — |
| Kreatinin yüksekliği | %16 / %1 | — |
Tedaviyi bırakma ve doz değişikliği: Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı vandetanib kolunda %12 (231'de 28), plaseboda %3,0. Vandetanib alan hastaların %47'sinde doz ara verme, %36'sında doz azaltma gerekmiştir.
QT uzaması: üç farklı rakam, üçü de doğru
FDA prospektüsünün farklı bölümlerinde QT için farklı sayılar geçer; hangisinin alıntılandığı belirtilmelidir:
- Farmakodinami bölümü: 300 mg dozda ortalama QTcF uzaması 35 ms (%90 GA 33-36). Hastaların %36'sında 60 ms'den fazla artış, %4,3'ünde QTcF >500 ms.
- Yan etki bölümü: hastaların %69'unda QT >450 ms, %7'sinde QT >500 ms (Fridericia düzeltmesiyle).
- Yan etki tablosu: "EKG'de QT uzaması" advers olayı olarak bildirilme oranı %14.
Üçü farklı şeyleri ölçmektedir: ortalama değişim, eşik aşan hasta oranı ve olay olarak raporlanma oranı.
Nadir ama ciddi yan etkiler
- Torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ani ölüm — prospektüste sıklık verilmemiştir. FDA'nın 2025'teki REMS değerlendirmesinde ABD'de program süresince bildirilmiş olgu bulunmadığı belirtilmiştir.
- Ağır cilt reaksiyonları — Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dâhil, bazıları ölümcül. Sıklık verilmemiştir.
- İnterstisyel akciğer hastalığı / pnömoni — ölümcül olabilir. Sıklık verilmemiştir.
- İskemik serebrovasküler olaylar — %1,3'e karşı %0 (sayısal verilen tek damarsal uyarı)
- Kanama — ciddi ve ölümcül olabilir
- Kalp yetmezliği — ölümcül olabilir
- Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES/RPLS) — beyin MR'ında subkortikal vazojenik ödem
- Hipotiroidi — vandetanib alan hastaların %49'unda tiroit replasman dozunun artırılması gerekmiştir (plaseboda %17). Tiroidektomili bu hasta grubunda TSH izlemi zaten rutindir; vandetanib bu ihtiyacı belirgin biçimde artırır.
2026'da Vandetanibin Yeri
Vandetanib artık RET mutant medüller tiroit kanserinde birinci basamak standart değildir. Bunun nedeni LIBRETTO-531 çalışmasıdır.
LIBRETTO-531 (Hadoux ve ark., NEJM 2023)
291 hasta, daha önce kinaz inhibitörü almamış RET mutant MTK. Selperkatinib (193 hasta) ile hekim tercihine göre kabozantinib veya vandetanib (98 hasta; 73 kabozantinib, 25 vandetanib) karşılaştırıldı.
| Sonlanım | Selperkatinib | Kabozantinib / vandetanib |
|---|---|---|
| İlerlemesiz sağkalım | Ulaşılmadı | 16,8 ay — HR 0,28 (%95 GA 0,16-0,48), p<0,001 |
| Objektif yanıt oranı | %69,4 | %38,8 |
| Doz azaltma | %38,9 | %77,3 |
| Yan etki nedeniyle bırakma | %4,7 | %26,8 |
| Derece ≥3 yan etki | %52,8 | %76,3 |
FDA, bu sonuçlara dayanarak 27 Eylül 2024'te selperkatinibi hızlandırılmış onaydan tam onaya çevirdi. ASCO'nun 1 Nisan 2026'da yayımlanan tiroit kanseri kılavuzu da RET mutasyonlu veya RET füzyonlu MTK'de birinci basamakta selperkatinib önerir; RET yabanıl tip MTK'de ise kabozantinib veya vandetanib önerilmektedir.
Tolerabilite farkı, etkinlik farkından daha çarpıcıdır
Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı selperkatinib ile %4,7, eski nesil çoklu kinaz inhibitörleriyle %26,8. Yani her dört hastadan biri ilacı bırakmak zorunda kalıyor. Bunun nedeni açıktır: selperkatinib yalnızca RET'i hedefler; vandetanib ise aynı anda VEGFR ve EGFR'yi de bloke eder — ishal, döküntü, hipertansiyon ve QT etkisinin kaynağı bu ek hedeflerdir. Hedef seçiciliği, doğrudan yaşam kalitesi demektir.
Peki bugün kimler vandetanib alır?
Türkiye pratiğinde en belirleyici kategori budur.
Selperkatinib direnci gelişen hastalarda sonraki basamak seçeneği.
ASCO 2026 kılavuzunda önerilir — ancak Türkiye ve Avrupa endikasyonu bu grubu dışlar; yani ülkemizde endikasyon dışı olur. Kabozantinib bu grupta kılavuz destekli seçenektir.
Türkiye ve Avrupa'da resmi pediatrik endikasyon ve vücut yüzey alanına göre doz şeması vandetanibde vardır.
Not: Pralsetinib (Gavreto) bir alternatif olarak düşünülmemelidir — üretici firma, doğrulayıcı faz III çalışmayı yürütemediği için 29 Haziran 2023'te MTK endikasyonunu ABD'de gönüllü olarak geri çekmiştir. Amerikan Tiroit Derneği'nin (ATA) medüller tiroit kanseri kılavuzu ise halen 2015 sürümüdür, yani seçici RET inhibitörlerinden önceye aittir.
Türkiye'de Durum
Ruhsat bilgileri
- Ruhsat sahibi: Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti., Şişli / İstanbul
- Ruhsat numarası: 2026/13 — İlk ruhsat tarihi: 27.01.2026
- Sunum: Caprelsa 100 mg ve 300 mg film kaplı tablet
- Endikasyon: "Semptomatik, progresif ve rezeke edilemeyen lokal olarak ilerlemiş veya metastatik medüller tiroit kanseri olan (MTK) RET mutant hastaların tedavisi" — yetişkinler ve 5 yaş ve üzeri çocuklar/ergenler
Ocak 2026'dan önce ne oluyordu?
Caprelsa Türkiye'de ruhsatlı değildi; yalnızca Türk Eczacıları Birliği yurt dışından ilaç temini yoluyla getiriliyordu. Bu kanal Ekim 2024'ten itibaren yaklaşık beş ay boyunca aksadı ve hastalar tedavilerine ara vermek zorunda kaldıklarını bildirdiler. Yerli ruhsatın alınması, bu tedarik riskini ortadan kaldırması açısından hastalar için somut bir kazanımdır.
Üç önemli pratik nokta
- RET testi artık bir zorunluluktur. Türk endikasyonu RET mutasyonu şart koştuğu için, ruhsatlı kullanım öncesinde moleküler test yapılmalıdır. Bu, FDA endikasyonundan farklıdır ve Türkiye'de reçete yazan hekimin dikkat etmesi gereken bir ayrımdır.
- Selperkatinib (Retsevmo) Türkiye'de ruhsatlı görünmemektedir. Yaptığım aramalarda Türkçe KÜB/KT bulunamadı; ürün yurt dışından ilaç temini kataloglarında Almanya kaynaklı olarak listeleniyor. Bu, uluslararası kılavuzların birinci basamakta önerdiği ilacın Türkiye'de kolay erişilebilir olmadığı anlamına gelir. Bu bulgu "kanıt yokluğu"na dayanmaktadır; TİTCK ruhsatlı ürünler listesinden teyit edilmesi önerilir.
- Fiyat ve SGK geri ödeme durumunu doğrulayamadım. Ürün henüz yaygın ilaç fiyat veri tabanlarında görünmüyor; bir toplayıcı sitede yer alan rakam ise eski yurt dışı temin barkoduna ait ve güvenilir değil. Kesin bilgi için TİTCK güncel fiyat listesi ve SUT Ek-4/A esas alınmalıdır.
Klinik Pratik İpuçları
EKG (QTcF), potasyum, kalsiyum, magnezyum, TSH, kreatinin, karaciğer enzimleri. QTc >480 ms ise başlanmaz. Elektrolit bozuklukları önce düzeltilir. RET mutasyon durumu belgelenir.
Kararlı düzeye 3 ayda ulaşıldığı için yan etkiler bu dönemde giderek belirginleşir. Türk KÜB'ü ilk 12 haftada dört EKG öngörür — bu şemaya sadık kalınmalıdır.
Hastaların %57'sinde görülür, %11'i derece 3-4'tür. Erken loperamid, sıvı ve elektrolit desteği. İshal elektrolit kaybı üzerinden QT riskini artırır — ikisi ayrı sorun değildir.
Özellikle ondansetron, moksifloksasin, metadon, antipsikotikler ve antiaritmikler. Hasta başka bir hekimden bu ilaçlardan birini alabilir.
OCT2 blokajına bağlı olabilir. Gerçek böbrek fonksiyonunu değerlendirmeden doz azaltmayın.
Işığa duyarlılık %13'te görülür ve ilaç kesildikten sonra 4 ay daha sürer. Hastaya baştan anlatılmalıdır.
Özet
Vandetanib, medüller tiroit kanserinde onaylanan ilk hedefe yönelik ilaçtır ve 15 yıldır kullanılmaktadır. Tümörün ilerlemesini belirgin biçimde geciktirir (ZETA'da HR 0,35-0,46) ve yanıt oranı %44-45'tir; ancak genel sağkalımı uzattığı gösterilememiştir (nihai HR 0,99; p=0,975).
Bugün RET mutant hastalıkta uluslararası birinci basamak standart selperkatinibtir — hem daha etkili hem çok daha iyi tolere edilir. Ancak selperkatinib Türkiye'de ruhsatlı görünmediği için, vandetanib ülkemizde pratikte ön sıradaki yerini bir süre daha koruyacaktır. Ocak 2026'daki yerli ruhsat, daha önce yaşanan tedarik kesintisi riskini ortadan kaldırması açısından değerlidir.
İki nokta akılda tutulmalıdır: Türkiye endikasyonu RET mutasyonu şart koşar — test yapılmadan ruhsatlı kullanım mümkün değildir. Ve REMS'in kaldırılmış olması ilacın güvenli hâle geldiği anlamına gelmez; kutulu uyarı ve EKG-elektrolit izlem şeması aynen yürürlüktedir.
- FDA. CAPRELSA (vandetanib) tablets — US Prescribing Information, rev. 1/2026. DailyMed
- T.C. Sağlık Bakanlığı onaylı Kısa Ürün Bilgisi — CAPRELSA 300 mg film kaplı tablet. Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti., ruhsat no 2026/13, ilk ruhsat tarihi 27.01.2026.
- Avrupa İlaç Ajansı (EMA). Caprelsa — Ürün Bilgisi (güncel). ema.europa.eu
- EMA. Direct Healthcare Professional Communication — Caprelsa (vandetanib): endikasyon kısıtlaması. 15 Eylül 2022. ema.europa.eu
- Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, ve ark. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial (ZETA). J Clin Oncol 2012;30(2):134-141.
- Kreissl MC, Bastholt L, Elisei R, ve ark. Efficacy and safety of vandetanib in progressive and symptomatic medullary thyroid cancer: post hoc analysis from the ZETA trial. J Clin Oncol 2020;38(24):2773-2781. ascopubs.org
- Hadoux J, Elisei R, Brose MS, ve ark. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer (LIBRETTO-531). N Engl J Med 2023. nejm.org
- Saba NF, Ismaila N, Adkins D, ve ark. Systemic therapy for thyroid cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol 2026;44(14). ascopubs.org
- FDA. FDA removes Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) for Caprelsa (vandetanib). 25 Eylül 2025. Duyuru
- FDA. Selpercatinib için RET mutasyonlu medüller tiroit kanserinde tam onay. 27 Eylül 2024. fda.gov
- Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, ve ark. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth. Cancer Res 2002;62(16):4645-4655.
- Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, ve ark. ZD6474, an orally available inhibitor of KDR tyrosine kinase activity, efficiently blocks oncogenic RET kinases. Cancer Res 2002;62(24):7284-7290.
- EMA. Caprelsa varyasyon değerlendirme raporu, EMEA/H/C/2315/II/0043.
- Genentech. Gavreto (pralsetinib) medüller tiroit kanseri endikasyonunun gönüllü geri çekilmesi. 29 Haziran 2023. gene.com
Şeffaflık notu
Doğrulanamayan ve bu nedenle yazıda sayısal olarak kullanılmayan başlıklar: vandetanibin mutlak oral biyoyararlanımı (prospektüste yer almamaktadır); torsades de pointes, ani ölüm, interstisyel akciğer hastalığı, PRES, Stevens-Johnson sendromu ve kanama için sıklık oranları (prospektüs bu olayların görüldüğünü belirtir ancak oran vermez); potasyum ve magnezyum için sayısal hedef değerler (uzman uygulama alışkanlığıdır, prospektüs koşulu değildir); NCCN'nin güncel sürümündeki kategori düzeyleri; Türkiye'de Caprelsa'nın perakende fiyatı ve SGK geri ödeme durumu; selperkatinibin Türkiye ruhsat durumunun TİTCK kayıtlarından kesin teyidi. Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır; tedavi kararı hekiminiz tarafından verilir.
