Aspirin kolorektal xərçəngin təkrarlanma riskini azaldır

Kolorektal xərçəng xəstələri üçün ümidverici bir yenilik var. PI3K mutasiyası olan və metastaz verməmiş kolorektal xərçəng xəstələrində müalicədən sonra gündəlik 160 mg aspirin qəbulunun xərçəngin residiv (təkrarlanma) riskini azalda biləcəyi aşkar edilib.

Bu mühüm tədqiqat Stokholmdakı Karolinska İnstitutunun Molekulyar Tibb və Cərrahiyyə şöbəsindən Prof. Dr. Anna Martling və onun komandası tərəfindən 2025 ASCO Mədə-bağırsaq Xərçəngləri Simpoziumunda #ASCOGI25 təqdim edilib.

ALASCCA tədqiqatı: aspirinin xərçəngin residivinə təsiri

Bu nəticələr biomarker əsasında aparılan ilk randomizə edilmiş klinik tədqiqatlardan biri olan ALASCCA tədqiqatında əldə edilib. Tədqiqat İsveç, Danimarka, Finlandiya və Norveçdəki 33 xəstəxanada aparılan ikiqat kor, randomizə edilmiş, çoxmərkəzli və plasebo nəzarətli araşdırma kimi diqqət çəkir.

Tədqiqata daxil edilən 3508 xəstənin xüsusiyyətləri belə idi:

• II və ya III mərhələ kolon xərçəngi, yaxud I, II və ya III mərhələ düz bağırsaq xərçəngi olan xəstələr seçilib.
• Xəstələrin median yaşı 66 olub və 52%-ni qadınlar təşkil edib.
• Xəstələrin əksəriyyəti ağdərili olub.
• 1103 xəstədə PI3K siqnal yolunun genlərində mutasiya aşkarlanıb.

Bu mutasiyaları olan xəstələr iki qrupa bölünüb:

• A qrupu: PIK3CA geninin ekzon 9 və/və ya 20 mutasiyasını daşıyan xəstələr
• B qrupu: PI3K siqnal yolunun digər mutasiyaları olan xəstələr (PIK3CA geninin ekzon 9/20-dən kənar mutasiyaları və ya PIK3R1/PTEN gen mutasiyaları)

Nəticədə 626 xəstə tədqiqatda iştirakını davam etdirib və üç il ərzində gündəlik 160 mg aspirin və ya plasebo qəbul edib.

Kolorektal xərçəngdə PI3K siqnal yolu mutasiyaları nə qədər yayılıb?

PI3K (fosfoinozitid 3-kinaza) siqnal yolu hüceyrələrin böyüməsi, proliferasiyası və sağ qalmasında mühüm rol oynayır. Bir çox xərçəng növündə, xüsusilə kolorektal xərçəngdə bu yolda tez-tez mutasiyalar baş verir.

Müxtəlif tədqiqatlara görə, kolorektal xərçənglərin təxminən 30-40%-ində PI3K siqnal yoluna təsir edən genetik dəyişikliklər mövcuddur. Bu mutasiyalar xüsusilə aşağıdakı genlərdə müşahidə olunur:

1. PIK3CA mutasiyaları (15-30%)

   • Ən geniş yayılmış dəyişikliklər PIK3CA genində baş verir.
   • PIK3CA mutasiyaları xüsusilə ekzon 9 və ekzon 20-dəki qaynar nöqtə (hotspot) mutasiyaları ilə əlaqəlidir.
   • Ekzon 9 mutasiyaları: E542K və E545K
   • Ekzon 20 mutasiyaları: H1047R

2. PTEN itkisi və ya mutasiyaları (5-10%)

   • PTEN (fosfataza və tensin homoloqu) geni PI3K yolunu tormozlayan şiş supressor genidir.
   • PTEN itkisi və ya inaktivasiyası PI3K/AKT/mTOR siqnal yolunun həddindən artıq aktivləşməsinə səbəb ola bilər.

3. PIK3R1 mutasiyaları (3-5%)

   • PIK3R1, PI3K-nın tənzimləyici alt vahidlərindən birini kodlaşdırır.
   • Mutasiyalar adətən PI3K aktivliyinin artmasına və şişin inkişafına şərait yaradır.

PI3K mutasiyaları kolorektal xərçəngdə niyə vacibdir?

• Müalicəyə davamlılıq: PI3K mutasiyaları xüsusilə anti-EGFR müalicələrinə (məsələn, setuksimab, panitumumab) davamlılığın yaranması ilə əlaqəlidir. Buna görə KRAS və NRAS mutasiyaları ilə yanaşı PIK3CA mutasiyalarının da yoxlanılması hədəfə yönəlmiş müalicənin planlaşdırılmasında vacibdir.
• Aspirinlə müalicə: PI3KCA mutasiyası olan xəstələrdə aşağı dozalı aspirin qəbulunun kolorektal xərçəngin residiv riskini azaltdığı göstərilib (buradakı ALASCCA tədqiqatında olduğu kimi).
• mTOR inhibitorları ilə müalicə potensialı: PI3K/AKT/mTOR yolu potensial müalicə hədəfidir. Klinik tədqiqatlarda bu yolu inhibə edən preparatlar (məsələn, everolimus, buparlisib kimi PI3K/mTOR inhibitorları) sınaqdan keçirilir.

Nəticə etibarilə, PI3K siqnal yolu mutasiyaları kolorektal xərçəng xəstələrinin təxminən üçdə birində müşahidə olunur və həm müalicəyə cavaba, həm də müalicə seçimlərinə birbaşa təsir göstərə bilər.

Tədqiqatın diqqətçəkən nəticələri

Aspirin qəbul edən xəstələrdə xərçəngin təkrarlanma riskinin plasebo qəbul edənlərlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olduğu müşahidə edilib. Əsas rəqəmlər bunlardır:

• A qrupu (ekzon 9/20 mutasiyası olanlar): Aspirin qəbul edən xəstələrdə residiv riski 51% azalıb.

  • Aspirin qəbul edənlərdə residiv tezliyi 7,7%
  • Plasebo qrupunda residiv tezliyi 14,1%

• B qrupu (digər PI3K mutasiyaları olanlar): Aspirin qəbul edənlərdə residiv riski 58% azalıb.

  • Aspirin qəbul edənlərdə residiv tezliyi 7,7%
  • Plasebo qrupunda residiv tezliyi 16,8%

• Ümumi nəticə: PI3K siqnal yolu mutasiyası olan bütün xəstələr birlikdə qiymətləndirildikdə, aspirin qəbul edənlərdə xərçəngin təkrarlanma ehtimalı 55% aşağı olub.

Bu məlumatlar aspirin kimi geniş istifadə olunan, ucuz və yan təsirləri az olan bir dərmanın kolorektal xərçəngin müalicəsində mühüm fərq yarada biləcəyini göstərir.

Aspirin residiv riskini necə azaltmış ola bilər?

Aspirinin PI3K mutasiyalı hüceyrələrdə şişi tormozlayan təsirinin olduğu düşünülür. Bu təsirin COX-2 yolu ilə və ya birbaşa PI3K siqnal yolunu modulyasiya etməklə yarana biləcəyi araşdırılır.

Aspirin qəbulunun təhlükəsizliyinə dair məlumatlar

Aspirinin aşağı dozada müntəzəm qəbulu ilə əlaqəli ciddi yan təsirlər çox nadir görülüb:

• Bir xəstədə ağır mədə-bağırsaq qanaxması
• Bir xəstədə beyin qanaxması
• Bir xəstədə allergik reaksiya

Bu nəticələr aspirinin ümumilikdə təhlükəsiz müalicə seçimi ola biləcəyini göstərir.

Şərh

Aspirinlə fərdiləşdirilmiş müalicəyə doğru

Tədqiqatın rəhbəri Prof. Dr. Anna Martling bu araşdırmanın kolorektal xərçəng xəstələri üçün mühüm dönüş nöqtəsi ola biləcəyini bildirərək deyib:

“Bu tədqiqatda geniş istifadə olunan, uzun müddətdir məlum olan və ucuz bir dərmanın PI3K mutasiyası olan kolorektal xərçəng xəstələrində residiv tezliyini azaltdığını və xəstəliksiz sağqalmanı yaxşılaşdırdığını göstərdik.”

Bununla yanaşı, araşdırma xərçəng müalicəsində fərdiləşdirilmiş tibbin və qabaqcıl genetik analizlərin əhəmiyyətini bir daha vurğulayır. Mövcud dərmanların yeni məqsədlə istifadəsi (drug repurposing) yeni müalicə strategiyalarının hazırlanması üçün böyük potensiala malikdir.

ASCO mütəxəssislərindən Dr. Pamela L. Kunz isə belə qiymətləndirib:

“Həkimlərin əvvəllər tez-tez dediyi ‘iki aspirin qəbul et, səhər mənə zəng et’ tövsiyəsi indi kolorektal xərçəng xəstələri üçün yeni məna qazanır. Aspirin PI3K siqnal yolunda genetik dəyişiklikləri olan xəstələrdə xərçəngin residiv riskinin azaldılmasında mühüm rol oynaya bilər.”

Nəticə: aspirin kolorektal xərçəngin müalicəsində yeni dövr başlada bilər

Bu tədqiqat aspirin kimi geniş istifadə edilən bir dərmanın genetik xüsusiyyətlərinə görə seçilən xəstə qruplarında xərçəngin residiv riskini azalda və xəstələrin ömrünə müsbət təsir göstərə biləcəyini göstərir. Tədqiqatçılar əldə edilən məlumatları daha ətraflı təhlil etməyə davam edəcək və cinsiyyət, sosial-iqtisadi vəziyyət kimi amillərin müalicəyə cavaba təsirini də qiymətləndirəcəklər.

Bu nəticələr kolorektal xərçəngin müalicəsində sadə, lakin təsirli strategiyaların necə böyük fərq yarada biləcəyini sübut edir. Genetik testlərlə müəyyən edilmiş xəstələrdə aspirin qəbulu klinik praktikaya sürətlə daxil edilə və bir çox xəstənin həyat keyfiyyətini yüksəldə bilər.