MSH6 mutasiyası nədir? Hansı xərçəng risklərini artırır?

İrsi MSH6 mutasiyası nədir? Daşıyıcılar üçün ümumi məlumat

• MSH6 adı “MutS homolog 6”dan gəlir. Gen 2-ci xromosomdadır və MSH6 zülalı DNA zədəsinin təmirində mühüm rol oynayır.
• Həm qadın, həm kişi MSH6 mutasiyası daşıya bilər.
• MSH6 genində irsi mutasiyalar Lynch sindromu ilə əlaqəlidir. Digər adları İrsi polipozsuz kolorektal xərçəng (HNPCC) və Muir Torre sindromudur; bu, nadir dəri şişi riski artanlarda Lynch-in alt növüdür.
• MSH6 daşıyıcıları bir çox xərçəng üçün yüksək riskdədir, xüsusən yoğun bağırsaq kolon və düz bağırsaq və uşaqlıq, endometrium xərçəngi riski daşıyırlar. MSH6 mutasiyası olanlarda müəyyən xərçənglər üçün skrininq və profilaktika təlimatları vardır.
• MSH6 testi müsbət şəxslərin qoşula biləcəyi klinik tədqiqatlar var. İrsi MSH6 daşıyan, xərçəng diaqnozlu şəxslər də müəyyən müalicə və tədqiqatlara qatıla bilər.
• Həm ana, həm atadan MSH6 alan uşaqlarda “konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı” adlı çox nadir sindrom ola bilər; uşaqlıq və gənclikdə müxtəlif xərçənglər üçün yüksək risk yaradır.

İrsi MSH6 hansı xərçəng risklərini artırır?

İrsi MSH6 testiniz müsbətdirsə, sizin və ailənizin xərçəng tarixçəsini qiymətləndirib riski idarə etməyə ən yaxşı planı seçməyə kömək edən multidissiplinar onkoloji komanda ilə əlaqə tövsiyə edilir.

Cədvəl: MSH6 daşıyıcılarında xərçəng riskləri. Mənbə: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

İrsi MSH6 daşıyıcılarında başqa xərçəng riski də arta bilər. Bunlar üçün dəqiq risk bilinmir:

• Öd yolu xərçəngi
• Qadınlarda süd vəzi xərçəngi
• Pankreas xərçəngi
• Sebase, piy kisti tipli dəri böyümələri

MSH6 mutasiyasının xərçəng riskinə təsiri araşdırılır.

İrsi MSH6 daşıyıcılarında risk necə idarə olunmalıdır?

ABŞ Milli Hərtərəfli Xərçəng Şəbəkəsi (US-NCCN) MSH6-mutant kişi və qadınlara risk idarəetmə təlimatı verir. Sizin və ailənizin tarixçəsinə baxıb ən yaxşı planı seçməyə kömək edən multidissiplinar onkoloji komandaya müraciət tövsiyə olunur.

MSH6 daşıyıcıları üçün NCCN təlimatı bunları əhatə edir:

• Kolorektal xərçəng
• Uşaqlıq xərçəngi
• Over, yumurtalıq xərçəngi
• Pankreas xərçəngi
• Sidik yolu xərçəngi
• Beyin xərçəngi
• Mədə xərçəngi

Kolorektal xərçəng

• 30-35 yaşda kolonoskopiya etdirin; ailədə diaqnoz 25 yaşdan əvvəldirsə, ən erkən diaqnoz yaşından 2 – 5 il əvvəl.
• Hər 1 – 2 ildə təkrarlayın. İllik və ya ikiillik tezliyi həkimlə danışın. Kişilər, 40 yaşdan yuxarılar və kolon xərçəngi/polipi tarixçəlilər illik müayinədən ən çox faydalana bilər.
• Gündəlik aspirin riski azalda bilər; ən yaxşı doza və vaxt bilinmir. Son tədqiqat gündə 600 mg aspirinin Lynch-də kolorektal xərçəngi azaltdığını tapıb; baxın: əlaqəli elmi tədqiqat). Fayda, risk, vaxt və dozanı həkimlə danışın.

Uşaqlıq xərçəngi

• Əlamətləri tanımaq və biopsiya: Əlamətlərin izlənməsi və biopsiya ilə çox vaxt erkən aşkarlanır. Buna görə bütün qadınlara əlamətləri tanımaq və davam edən hər halı dərhal bildirmək tövsiyə edilir.
• Anormal vaginal axıntı
• Çanaq və ya qarın ağrısı
• Qarında şişkinlik
• Yeməkdə çətinlik
• Sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi
• Skrininq: Əlamətsiz dövrdə transvaginal ultrasəs və/və ya endometrial biopsiya ilə müntəzəm skrininq əlamətləri tanıyıb simptomlu qadında biopsiya etməkdən daha yaxşı görünmür. Buna baxmayaraq bəziləri müntəzəm bu üsulları etdirir. Menopauzadan əvvəl ultrasəs tövsiyə edilmir. Qərar üçün fayda, risk, xərc və vaxt həkimlə danışılmalıdır.
• Cərrahiyyə: Histerektomiya Lynch-də uşaqlıq xərçəngi riskini azaldır, lakin ondan ölüm riskini azaltdığı göstərilməyib. Uşaq sahibi olma tamamlandıqdan sonra fayda və risk danışılmalıdır. Ən yaxşı vaxt gen və ailə tarixçəsinə görə dəyişir.
• Dərman müalicəsi: Oral kontraseptivlər Lynch-də uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Fayda, risk və vaxt həkimlə müzakirə edilməlidir.

Yumurtalıq xərçəngi

• Cərrahiyyə: Bütün MSH6 daşıyıcısı qadınlara yumurtalıq və boruların çıxarılmasını, salpinqo-ooforektomiyanı tövsiyə etmək üçün kifayət qədər sübut yoxdur. Uşaq sahibi olma tamamlandıqda fayda və risk danışılmalıdır. Vaxt gen və ailə tarixçəsinə görə dəyişir.
• Əlamətləri tanımaq: Bütün qadınlar əlamətləri bilməli, bir neçə həftə sürən və adi haldan fərqlənən aşağıdakıları bildirməlidirlər:
  • Çanaq və ya qarın ağrısı
  • Qarında şişkinlik
  • Yeməkdə çətinlik
  • Erkən doyma hissi, sidik kisəsində tez-tez doluluq hissi

• Skrininq: Əlamət yoxdursa transvaginal ultrasəs və CA125 qan testi ilə müntəzəm skrininq edilir. Lakin bu, yumurtalıq xərçəngini erkən tapmağa kömək etmir. Əməliyyat planlamayanlar transvaginal ultrasəs və CA125-in fayda, risk, xərc və vaxtını həkimlə danışmalıdır.
• Dərman müalicəsi: Oral kontraseptivlər Lynch-də uşaqlıq xərçəngi riskini azalda bilər. Fayda, risk və vaxt həkimlə müzakirə edilməlidir.

Ailə tarixçəsi olanlarda pankreas xərçəngi skrininqi

• MSH6 daşıyan, birinci və ya ikinci dərəcəli pankreas xərçəngli qohumu olanlar 50-li yaşların əvvəlində və ya qohumun diaqnozundan 10 il əvvəl skrininqi düşünməlidir.
• NCCN təcrübəli mərkəzdə, ideal olaraq tədqiqat şəraitində müayinəni tövsiyə edir. Əvvəl fayda, risk, xərc və məhdudiyyətlər həkimlə danışılmalıdır.
• Kontrastlı MRI-MRCP, maqnit-rezonans xolangiopankreatoqrafiya və/və ya EUS, endoskopik ultrasəslə illik müayinəni düşünün.

Sidik kisəsi, böyrək və sidik axarı xərçəngi

• Ailədə sidik yolu xərçəngi olanlar 30 – 35 yaşda illik sidik analizinə başlamağı düşünməlidir.

Beyin xərçəngi

• 25 – 30 yaşda fiziki və nevroloji müayinəyə başlamağı düşünün.

Mədə xərçəngi

• Ailədə mədə xərçəngi olanlar və/və ya Asiya mənşəlilər üçün:
  • 40 yaşda hər 3 – 5 ildə EGD, esophagogastroduodenocopy, ezofaqoqastroduodenoskopiya (ÖGD) üsulu ilə skrininqi düşünün.
  • Mədə skrininqi edilirsə, H. Pylori testi və müalicəsini düşünün.

Süd vəzi xərçəngi

• Ailə tarixçəsinə əsasən riski idarə edin. Riskazaldıcı mastektomiya, süd vəzilərinin əməliyyatla çıxarılması ümumiyyətlə tövsiyə edilmir.

Digər xərçənglərin skrininqi və profilaktikası

Təlimat digər xərçənglərin müayinəsi və profilaktikası barədə MSH6 daşıyıcıları üçün məlumat vermir. Lakin klinik sınaqlar ola bilər.

MSH6 daşıyıcılarında xərçəng müalicəsi

Mütəxəssislər irsi MSH6 daşıyıcıları üçün ən yaxşı müalicələri araşdırırlar.

İrsi MSH6 mutasiyası daşıyanlardakı xərçənglərin çoxunda “MSI – high” və ya “MSI – H” (microsatellite instability), mikrosatellit qeyri-sabitliyi adlı şiş biomarkeri olacaq. Bu həm də “MMR – D” (mismatch repair deficiency), uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı adlanır. MMR – D və ya MSI – high üçün şiş testi vacib ola bilər, çünki bu şişlərin immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru immunoterapiyalarına cavab ehtimalı yüksəkdir.

MSI–H kolorektal xərçəng

• 2-ci mərhələdə MSI – high yaxşı proqnozludur və 5 – Fluorourasil adyuvant terapiyadan, kolorektal xərçəngdə işlədilən immunoterapiyadan fayda almaya bilər.
• Keytrude (pembrolizumab) floropirimidin, oksaliplatin və irinotekandan sonra irəliləyən metastatik və ya irəliləmiş kolorektal xərçəngdə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorudur.
• Opdivo (nivolumab) floropirimidin, oksaliplatin və irinotekandan sonra irəliləyən metastatik xərçəngdə tək və ya Yervoy (ipilimumab) ilə immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru kimi təsdiqlənib.

İstənilən MSI–H xərçəngi üçün immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları

• Keytrude (pembrolizumab) müalicədən sonra irəliləmiş və başqa seçimi olmayan MSI – H müsbət solid şişlər üçün təsdiqlənib.

İrsi MSH6 daşıyıcılarında digər tibbi narahatlıqlar

Bəzi MSH6 mutasiyaları Lynch-in Muir – Torre alt növünü yaradır. Lynch xərçənglərinə əlavə nadir dəri şişləri riski artır. Sebum adlı yağlı maddəni istehsal edən vəzilərdə sebase adenoma və karsinomalar olur. Xüsusən günəş görən dəridə keratoakantoma adlı çoxsaylı sürətlə böyüyən şişlər də yarana bilər. Ailədə belə şiş olsun-olmasın, bütün irsi MSH6 daşıyıcılarına dermatoloq tərəfindən illik dəri müayinəsi tövsiyə edilir.

Həm ana, həm atadan MSH6 alan uşaqlarda “konstitusional uyğunsuzluq təmiri çatışmazlığı (CMMRD)” adlı çox nadir sindrom ola bilər. Uşaqlıq və gənclikdə müxtəlif xərçəng riski yüksəkdir. Qan, beyin/mərkəzi sinir sistemi şişləri ola, daha irəli yaşda Lynch xəstələrində adətən kolorektal və başqa xərçənglər görülə bilər. Hamısı olmasa da, çoxunda sinir toxuması şişləri yaradan neyrofibromatoza bənzər, xüsusən zərərsiz açıq qəhvəyi café au lait dəri ləkələri olur. Bunun üçün hər iki valideyndə MSH6 mutasiyası olmalıdır. Birində məlumdursa, uşaqdan əvvəl digərinin testi barədə genetik məsləhətçi ilə danışmaq olar.

Valideynlərin irsi MSH6-sız embrion seçmək üçün yardımçı reproduktiv texnologiya və implantasiyaöncəsi genetik diaqnozdan istifadə seçimi vardır.