COVID-19 tedavisinde onaya en yakın ilaç Remdesivir ve ilk klinik sonuçlar

Sadece 4 aylık bir pandemi ile karşı karşıyayız, fakat işin ciddiyeti nedeniyle yeni tedavi arayışları, tarihte hiçbir hastalık için olmadığı kadar yoğun bir şekilde devam ediyor. Herkes, yeni tip koronavirüse bağlı gelişen COVID-19 hastalığına özgü bir tedavinin ne zaman çıkacağını merak ediyor. Normalde yeni bir ilacın-tedavinin onay alması 5-10 yıl sürmekte iken, bu pandemide dünyanın böyle bir zamanının olmadığı çok açık.

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından kullanılan "Genişletilmiş Erişim" veya "insani amaçla ilaca erişim" (İngilizcesi: ‘Expanded Access’ ya da ‘’Compassionate-use’) terimleri, onay almamış ilaçların veya tıbbi cihazların, hayatı tehdit eden ağır durumdaki hastalarda kullanılmasıdır. Remdesivir, COVID-19 Pandemisi'ni yaşadığımız şu günlerde durumu ağır olan hastalarda hekimlerin kullandığı ilaçlardan biri. 10 Nisan 2020’de New England Journal of Medicine isimli tıbbın en önde gelen bilim dergisinde, ağır COVID-19 hastalarında remdesivir için yapılan klinik çalışmanın umut verici sonuçları yayımlandı. Çalışma, 25 Ocak’tan 7 Mart 2020’ye kadar olan süreçte toplam 61 hastanın katılımı ile gerçekleştirildi.

Remdesivirin antiviral etki mekanizması nasıldır?

Remdesivir hücre içerisinde metabolize olarak aktif formu olan adenozin trifosfat analoğuna dönüşen bir ön ilaçtır; damardan infüzyon yoluyla uygulanır. Bu bileşik, viral RNA polimeraz adlı enzimin çalışmasını engelleyerek etkisini gösterir. Remdesivirin çeşitli virüs ailelerine (filovirüsler [örneğin Ebola], koronavirüsler [örneğin SARS-CoV ve MERS-CoV]) karşı olan etkinliği in vitro olarak (laboratuvarda) daha önce gösterilmiştir. Geçtiğimiz aylarda, yine in vitro çalışmalarda, remdesivirin yeni tip koronavirüse (SARS-CoV-2) karşı etkinliği gösterildi.

Sağlıklı gönüllüler ve akut Ebola enfeksiyonu için tedavi edilen hastalar da dahil olmak üzere yaklaşık 500 kişi üzerinde yapılan daha önceki çalışmalara göre remdesivirin uygun bir klinik güvenlik profiline sahip olduğu görülmektedir.

Yazıda geçen bazı tıbbi terimler:

• Entübasyon: Hastanın anestezi ile uyutularak soluk borusuna bir hortum (entübasyon tüpü) yerleştirilmesidir. Solunum yetmezliği olan hastalarda mekanik ventilatör ile hasta arasında soluk havasını ileten güvenli bir yol sağlar.
• Ekstübasyon: Hastadan entübasyon tüpünün çıkartılması ve solunum cihazından ayrılması
• İnvaziv mekanik ventilasyon: hasta entübe edildikten sonra mekanik ventilatör (solunum cihazı) ile hastanın soluk alıp-verme işleminin yapılması.
• Non-invaziv mekanik ventilasyon: entübe olmamış hastaya solunum cihazı ve özel bir maske ile soluk alıp-verme desteğinin sağlanması.

Çalışmaya uygun COVID-19 hastalarının belirlenmesi için şu kriterler kullanıldı:

1. Hastaneye yatırılmış olmak,
2. RT-PCR (Revers-Transkriptaz Polimeraz Zincir Reaksiyonu) testi ile doğrulanmış SARS-CoV-2 enfeksiyonu,
3. Oda havasını solurken oksijen saturasyonunun %94 ve daha az olması veya oksijen desteğine ihtiyaç duyulması.
4. Hastaların GFH (Glomerüler Filtrasyon Hızı) değerlerinin 30 ml ve üstünde olması, ALT ve AST değerlerinin normal üst limitin 5 katından az olması (kan değerlerinde böbrek ve karaciğer yetmezliği olmaması).

Remdesivir çalışmasının detaylarına girmeden önce, klinik sonuçlarını yazımızın başında verelim:

Remdesivirin klinik iyileşmeye etkisi

Şekil 1. Başlangıçta ve tedaviden sonra oksijen destek durumu. Her bir oksijen destek kategorisi için hasta yüzdeleri başlangıçtaki hasta kategorilerine göre hesaplandı. Oksijen desteğinde iyileşme (mavi), değişiklik olmayan (bej), kötüleşen (gri) olarak gösterildi. İnvaziv ventilasyon: invaziv mekanik ventilasyon ve ECMO; noninvaziv ventilasyon: nazal yüksek akım oksijen desteği, noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon.

Remdesivir tedavisinin ilk dozunu aldıktan sonra medyan (ortanca) 18 günlük takip sürecinde 53 hastadan 36’sı (%68) oksijen desteği kategorisinde iyileşme gösterirken 8’i (%15) kötüleşme gösterdi. Oda havası ya da düşük akım oksijen desteği alan 12 hastanın tümünde ve noninvaziv ventilasyonda (entübasyon olmadan pozitif basınçlı solunum cihazı desteği) olan 7 hastadan 5’inde iyileşme kaydedildi.

İnvaziv ventilasyonda (entübe) olan 30 hastadan 17’sin (%57) ekstübe edilmesi ve ECMO uygulanan 4 hastanın 3’ünde buna ihtiyaç kalmaması dikkat çekmektedir.

En son takipte 53 hastadan 25’i taburcu edildi (invaziv ventilasyonda olan 34 hastadan 8’i, noninvaziv oksijen desteği alan 19 hastadan 17’si olmak üzere). İstatistiksel analize göre 28 günlük takip sonunda toplam klinik iyileşme %84 (%95; 70-99) idi.

Mortalite (ölüm hızı) üzerine tkisi

Remdesivir tedavi rejimini tamamlayan 53 hastadan 7’si (%13) yaşamını kaybetti (invaziv ventilasyonda olan 34 hastadan 6'sı, noninvaziv oksijen desteği alan 19 hastadan 1'iolmak üzere). Mortalite 70 yaş ve üstünde çok daha yüksek olarak gözlendi (tehlike oranı 11.34; %95, 1.36-94,17).

Çalışmanın detayları

Çalışmaya dahil edilen hastalarda tedavi planı şu şekildeydi: İlk gün 200 mg intravenöz (toplardamardan) yükleme dozu ardından 9 gün süresince günde 1 defa 100 mg intravenöz remdesivir uygulanması. Destekleyici diğer tedaviler hekimin karar ve yöntemine bırakıldı. Takip süresi remdesivir tedavisinin başlangıcından itibaren 28 gün olarak veya taburculuğa ya da yaşam kaybına kadar olacak şekilde belirlendi.

Çalışmada hastalardaki temel klinik olayları analiz edilmiş. Bunlar; solunum desteğine ihtiyaç durumları (oda havası soluma, düşük akım oksijen tedavisi alma, nazal yüksek akım tedavisi oksijen alma, noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon, invaziv mekanik ventilasyon ve ekstrokorporeal membran oksijenizasyonu [ECMO]), hastaneden taburculuğu, rapor edilen advers (istenmeyen, olumsuz) etkileri ve yaşam kaybını içeriyordu. Hastalardan klinik iyileşme gösterenlerin oranını hesapladılar. Klinik iyileşmeyi hastaların hastaneden taburcu olması olarak ve/veya WHO ve R&D Blueprint Group’un önerdiği modifiye ordinal skalada başlangıçtan (bazalden) 2 kademe azalma olarak kabul ettiler.

Modifiye ordinal skala şu kategorilerden oluşmaktadır:

1. Hastanede yatarak tedavi ihtiyacı olmayan
2. Hastanede yatarak tedavi edilmesi gereken, ama oksijen desteğine ihtiyaç duyulmayan
3. Hastanede yatarak tedavi edilmesi gereken ve oksijen desteğine ihtiyaç duyulan
4. Hastanede yatarak tedavi edilmesi gereken ve nazal yüksek akım oksijen ve/veya noninvaziv mekanik ventilasyon ihtiyacı
5. Hastanede yatarak tedavi edilmesi gereken ve invaziv mekanik ventilasyon ve/veya ECMO ihtiyacı olan
6. Yaşam kaybı

Toplamda 61 hasta 7 Mart 2020’den önce en az bir doz remdesivir aldı. Bu hastalardan 7’si bazal bildiriden sonra yetersiz veriden dolayı, 1’i de yanlış bildirilen remdesivir başlama tarihinden dolayı çalışmadan dışlandı. Geriye kalan 53 hastadan 40’ı (%75) 10 gün remdesivir tedavisini tamamladı, 10’u (%19) 5 ile 9 gün süresince remdesivir tedavisi aldı ve 3’ü (%6) de 5 günden az remdesivir tedavisi aldı. Hastaların 22’si ABD, 9’u Japonya, 12’si İtalya, 1’i Avusturya, 4’ü Fransa, 2’si Almanya, 1’i Hollanda, 1’i İspanya ve 1’i de Kanada’dan idi.

Hastaların 40’ı (%75) erkek idi, yaş aralığı 23 ile 82 yaş arasındaydı, medyan (ortanca) yaş 64 idi. Başlangıçta hastaların çoğunluğu (34 [%64]) invaziv ventilasyon ihtiyacı duymaktaydı. Bunlardan 30’u mekanik ventilasyon 4’ü de ECMO ile yönetilmekteydi. Remdesivir tedavisine başlanmadan önceki median invaziv mekanik ventilasyon süresi 2 gün idi. Başlangıçta invaziv ventilasyon ihtiyacı olan hastalar genellikle yaşlı (median yaş 67 vs. 53), erkek (%79 vs. %68), yüksek serum ALT değerine (48 U/L vs. 27 U/L) ve kreatinin değerine (0,90 mg/dL vs. 0,79 mg/dL) sahip olma, daha sık eşlik eden hastalıklara sahip olma (hipertansiyon [%26 vs. %21], diabetes mellitus [%24 vs. %5], hiperlipidemi [%18 vs. %0] ve astım [%15 vs. %5]) eğilimindeydi. Tedaviye başlanmadan önce semptomların median süresi 12 gündü ve bu değer invaziv ventilasyon ile noninvaziv ventilasyonda olan hastalarda önemli farklılık göstermemekteydi.

Güvenlilik / yan etki

Toplamda 32 hastada (%60) yan etkiler gözlendi. En yaygın yan etkiler; karaciğer enzim yüksekliği, ishal, böbrek yetmezliği ve hipotansiyon idi. Yan etkiler invaziv ventilasyonda olan hastalarda genel olarak daha sık gözlendi. Toplamda 12 hastada (%23) ciddi yan etkiler (çoklu organ yetmezliği, septik şok, akut böbrek hasarı ve hipotansiyon) bildirildi. 4 hasta (%8), remdesivir tedavisine yan etkilerin ciddiliğinden dolayı devam edemedi.

Sonuç

Bu çalışma, ağır COVID-19 hastalardan oluşan küçük bir gruptaki remdesivir tedavisine yönelik yapılan gözlemin raporudur. Daha geniş, randomize, plasebo kontrollü çalışmalar devam etmektedir ve yakın zamanda kanıt derecesi daha yüksek olan veriler sağlayacaklardır. Ancak COVID-19 tedavi çalışmalarında şu ana kadarki en iyi mevcut veriler bu raporda sunulmuştur. Median 18 günlük takip süresince oksijen desteğinin azalması %68 hastada gözlendi ve tüm mortalite %13 idi. Yakın zamanda, lopinavir ve ritonavir içib yapılan plasebo kontrollü randomize klinik çalışmada 28 günlük mortalite %22 idi. Ve bu çalışmada başlangıçta 199 hastadan sadece 1’inin invaziv ventilasyonda olmasına dikkat edilmelidir. Genellikle Çin’de olmak üzere yapılan olgu serileri ve kohort çalışmalarında mortalite hızları %17’den %78’e kadar bildirilmiştir. Wuhan’da 201 invaziv ventilasyonda olan hasta ile yapılan bir çalışmada mortalite %22 olarak bildirilmiştir. Bu bağlamda remdesivir için yapılan bu çalışmadaki mortalite hızı (%13), katılımcıların hastalıklarının ağırlığı da düşünüldüğünde anlamlı olabilir. Ancak bu çalışmadaki kısa takip süresi, az katılımcı sayısı, olası veri kaybının olabileceği ve klinikler arası diğer destekleyici tedavilerdeki uygulama farklılıkları göz önünde bulundurulmalıdır. Bu durumun oluşmasına neden olabilecek diğer faktörler daha geniş, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalar ile dışlanmadıkça bu raporun kanıt düzeyi görece düşük kalmaktadır.

TÜM KORONAVİRÜS YAZILARIMIZ