5 wichtige Entwicklungen bei Krebs – AACR-Jahrestagung 2021

Die Jahrestagung 2021 der American Association for Cancer Research (AACR) besteht überwiegend aus Präsentationen zur Grundlagenforschung und zu frühen klinischen Studien. Einige der diesjährigen Vorträge enthalten jedoch bedeutende klinische Daten, die die onkologische Praxis verändern könnten.

Krebsimmuntherapien lassen Phase-3-Studien derzeit wie Pilze aus dem Boden schießen. Forschende und ihre Sponsoren konkurrieren um hochrangige Sitzungen auf großen klinisch-onkologischen Tagungen.

In diesem Beitrag fassen wir 5 klinisch wichtige oder möglicherweise wichtige Studien zusammen, die auf der AACR-Jahrestagung 2021 vorgestellt wurden.

Eine praxisverändernde Studie beim metastasierten uvealen Melanom

Metastasiertes (Stadium 4) uveales Melanom (Augenmelanom) war Gegenstand der ersten randomisierten kontrollierten Studie mit positivem Ergebnis für das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse wurden als „praxisverändernd“ bezeichnet.

In dieser klinischen Phase-3-Studie wurden der Erstlinieneinsatz der experimentellen Behandlung Tebentafusp (Immunocore) und die Ergebnisse bei Menschen mit metastasierter Erkrankung im Vergleich zu Immuntherapie oder Chemotherapie untersucht.

Die 378 Studienteilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden beiden Gruppen zugeteilt:

• 252 erhielten Tebentafusp oder
• nach Wahl der Forschenden 103 Personen Pembrolizumab, 16 Ipilimumab oder 7 Dacarbazin

Ergebnisse

• Bei einer medianen Nachbeobachtung von 14,1 Monaten war das Gesamtüberleben unter Tebentafusp deutlich länger als im Arm mit der Behandlung nach Wahl der Forschenden, nämlich 21,7 Monate gegenüber 16,0 Monaten.
• Die geschätzte 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug im Tebentafusp-Arm 73,2% und im Standardbehandlungsarm 58,5% (Hazard Ratio [HR] 0,51; P <0,0001).

Zielstruktur- oder zytokinvermittelte unerwünschte Ereignisse waren die häufigsten Nebenwirkungen von Tebentafusp. Dazu gehörten Pyrexie/Fieber (76%), Juckreiz (69%) und Hautausschlag (83%), deren Häufigkeit und Schwere nach den ersten drei bis vier Dosen abnahmen.

Obwohl das Zytokinfreisetzungssyndrom unter Tebentafusp häufig war (89%), war der Anteil von Zytokinfreisetzungssyndromen der Grade 3–4 sehr gering (1%).

Wie wirkt Tebentafusp?

Tebentafusp ist ein Protein, das T-Zellen so umlenkt, dass sie gp100-exprimierende Tumorzellen abtöten. Da seine T-Zell-Rezeptor-Bindungsdomäne nur ein bestimmtes von gp100 abgeleitetes Peptid erkennt, das auf HLA-A*02:01 präsentiert wird, kann Tebentafusp nur bei Menschen mit diesem HLA-Typ eingesetzt werden.

Der Herstellergab vor Kurzem für HLA-A*02:01-positive Erwachsene mit nicht operablem oder metastasiertem uvealem Melanom bekannt, dass Tebentafusp (IMCgp100) zur Behandlung dieser Patienten von der US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) als bahnbrechende Therapie eingestuft wurde.

Lungenkrebs verschwindet vor der Operation

Die Immuntherapie Nivolumab (Opdivo) erhielt zahlreiche Zulassungen für verschiedene fortgeschrittene Krebsarten und wird inzwischen ebenso wie viele andere Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Immuntherapien bei Erkrankungen im Frühstadium geprüft.

Neue Daten einer Phase-3-Studie legen nahe, dass Nivolumab bei operablem nicht kleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) vor der Operation in neoadjuvanter Absicht wirksam sein könnte.

CheckMate 816 zeigte in seinen Studienergebnissen eine pathologische Komplettansprechrate, die mit Nivolumab deutlich höher war als mit alleiniger Standardchemotherapie: 2,2% gegenüber 24%.

Das pathologische vollständige Ansprechen war der primäre Endpunkt der Studie und wurde als vollständige Rückbildung sowohl des Primärtumors als auch der Lymphknoten definiert.

Längeres Überleben bei Kindern mit sehr schwer behandelbaren Tumoren

Laut Dr. Howard Kaufman, Leiter des Labors für onkolytische Virusforschung am Massachusetts General Hospital in Boston, Massachusetts, ist ein rezidiviertes oder fortschreitendes hochgradiges Gliom "eine schreckliche Krankheit, die auf nichts wirklich anspricht".

Kaufman wurde um eine Stellungnahme zur Verwendung des Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) in einer genetisch veränderten Version als experimentelle Immuntherapie in einer kleinen Phase-1-Studie gebeten.

Das als G207 bekannte onkolytische Virusprodukt regt eine Immunantwort an und tötet Tumorzellen.

In der klinischen Studie wurde dieser Krebswirkstoffkandidat direkt in das Gehirn von 12 Personen mit Gliom im Alter von 7-18 Jahren infundiert. Erreicht wurde ein medianes Gesamtüberleben von 12,2 Monaten, mehr als doppelt so lang wie die 5,3 Monate historischer Kontrollpatienten.

Diese Studie wurde gleichzeitig online auch im NEJM veröffentlicht.

Inzwischen ist bereits eine onkolytische Virustherapie auf dem US-Markt verfügbar: Talimogene laherparepvec (Lmlygic) ist eine onkolytische HSV-1-Therapie, die 2015 von der FDA für die direkte Injektion in Hautläsionen zugelassen wurde.

Maßgeschneiderte Behandlung auf Bestellung beim metastasierten Melanom

Menschen mit metastasiertem Melanom, deren Erkrankung trotz der bahnbrechenden Immuntherapien und zielgerichteten Medikamente in der Onkologie weiter fortschreitet, haben nur wenige weitere Behandlungsoptionen. Ein möglicherweise wirksamer Ansatz ist eine individuell angepasste Zelltherapie, die auf direkt aus Tumorgewebe isolierten T-Zellen beruht. Sie wird TIL-Therapie genannt.

Ein solches Produkt namens Lifileucel wird für jede Person einzeln hergestellt und verwendet tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), die aus den krebsartigen Läsionen der betroffenen Person gewonnen werden.

Dieser Ansatz unterscheidet sich von anderen zellbasierten Behandlungen wie der CAR-T-Zell-Therapie, die aus dem Blut gewonnene T-Zellen der Person verwendet.

Die Ergebnisse dieser Studie an 66 Personen mit zuvor nicht behandelbarem oder metastasiertem Melanom der Phase 2 ergaben eine objektive Ansprechrate von 36,4%. Von 24 ansprechenden Personen hatten 3 ein vollständiges und 21 ein teilweises Ansprechen.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 28,1 Monaten wurde die mediane Ansprechdauer nicht erreicht, weil mehr als die Hälfte weiterhin auf die Behandlung ansprach. Die Ansprechdauern lagen zwischen 2,2 und 35,2 Monaten.

Eine individuell angepasste Zelltherapie mit TIL ist nicht neu: Sie wird seit mehr als einem Jahrzehnt für die Melanombehandlung untersucht. Manche Forschende berichteten bei 25% der Betroffenen über ein dauerhaftes Ansprechen.

Der Herstellungsprozess der TIL-Therapie ist jedoch sehr komplex und nicht vollständig standardisiert.

Die aktuelle Studie zeigt, dass die Zellherstellung in einer zentralen Einrichtung mit dem nötigen technischen Fachwissen möglich ist. Sie zeigte außerdem, dass TIL erfolgreich aus anderen Tumorstellen als Haut oder Lymphknoten gewonnen werden können.

Gesunde Lebensweise bei Männern mit hohem Prostatakrebsrisiko

Eine gesunde Lebensweise kann den Ergebnissen einer großen US-Kohortenstudie zufolge bei Menschen mit hohem genetischem Risikowert ein hohes Risiko für tödlichen Prostatakrebs ausgleichen.

Die leitende Studienautorin von der Harvard School of Public Health in Boston, Massachusetts, Anna Plym, erklärte zum Prostatakrebsrisiko, dass etwa 58% der Unterschiede auf genetische Faktoren zurückzuführen seien. Häufige Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) machen einen bedeutenden Anteil der Anfälligkeit für Prostatakrebs aus.

Ein aus Informationen von 269 SNP zusammengesetzter polygener Risikowert ist für Prostatakrebs „hochgradig prädiktiv“.

Die Forschenden verwendeten diesen Wert, um das genetische Prostatakrebsrisiko von 10.443 Männern der Nachbeobachtungsstudie für Gesundheitsfachkräfte zu bestimmen. Die Männer wurden nach ihrem genetischen Risiko in Quartile eingeteilt.

Außerdem ordneten die Forschenden die Männer mithilfe eines validierten Lebensstilwerts ein.

Anhand von Nachbeobachtungsdaten von bis zu 22 Jahren fand das Team, dass eine gesunde Lebensweise bei Männern mit niedrigem genetischem Risiko das allgemeine Prostatakrebsrisiko nicht verringerte (HR 1,01; 95%-KI 0,84 - 1,22).

Eine gesunde Lebensweise schien jedoch Männer im höchsten Quartil des genetischen Risikos zu beeinflussen. Männer mit dem höchsten Wert für eine gesunde Lebensweise hatten im Vergleich zu Männern mit den niedrigsten Lebensstilwerten nur ungefähr die Hälfte des Risikos für tödlichen Prostatakrebs.