Uveal melanoma (göz kanseri) karşı etkili bir ilaç kombinasyonu keşfedildi

Uveal melanom, gözde meydana gelen agresif deri kanseri türlerinden biridir. Nadir tümörlerden biri olmakla birlikte, metastatik uveal melanoma sahip hastaların prognozu (hastalık gidişatı) oldukça kötüdür ve ortalama yaşam süresi 17 ile 20 ay arasındadır. Hastaların yarısında, başta karaciğer olmak üzere metastazlar meydana gelir. Tedavi olanakları oldukça kısıtlıdır. Bu bağlamda, Temmuz 2019’da Clinical Cancer Research dergisinde yayımlanan çalışmada, metastatik uveal kanser hücrelerinde etkili olabilecek bir ilaç kombinasyonu keşfedildi. HDAC inhibitorleri, uveal melanom hücrelerinin ilaca direnç göstermesini engelliyor.

Uveal melanom ve diğer melanom türlerinde MAPK protein sinyal hücre büyüme yolaklarında bozukluklar görülür. MAPK sinyal yolağında yer alan proteinlerden biri olan MEK'i hedef alan ilaçlar melanom hastalarında yaşam süresini belirgin ölçüde uzatmıştır. Ancak, uveal melanom hastalarının dahil olduğu faz 3 klinik çalışmada MEK inhibitörü ve kemoterapiyle tedavi edilen hastalarda, sadece kemoterapiyle tedavi edilenlere oranla herhangi bir belirgin sağ kalım farkı gözlemlenmemiştir. Uveal melanoma sahip hastalar MEK inhibitörlerine hızlı bir şekilde direnç geliştirir. Bu çalışmada, bu direncin nasıl meydana geldiği ve diğer ilaçlarının birlikte kullanılmasının etkili olup olmayacağı araştırılmıştır.

Araştırmacılar, laboratuvar ortamında uveal melanoma hücrelerine MEK inhibitörlerini uygulamıştır. MEK inhibitörleri tümör büyümesini durdurmuştur ancak bu durum oldukça kısa sürmüş, tümörler MEK inhibitörlerine direnç geliştirmiştir. Daha sonra proteomik analizler yapılarak hangi sinyal yolağının MEK inhibitör direncinde rol oynadığı tespit edilmiştir.

• PI3K/AKT, ROR1/2 ve GF-1R sinyal yolaklarının MEK inhibitör direncinde etkili olduğu keşfedilmiştir.
• YAP adlı proteinin MEK inhibitör direncini sağladığı görülmüştür.
• AKT ve YAP proteinlerini birlikte hedef alan herhangi bir ilaç bulunmaması sebebiyle, 280 molekül kullanılarak MEK inhibitör direncini kıracak molekül keşfedilmeye çalışılmıştır.
• Histon deasetilaz inhibitörlerinin dört farklı uveal melanom hücre tipinde etkili olduğu gözlemlendi. Panobinostat adlı HDAC inhibitörünün MEK inhibitör direncini engellediği görülmüştür. Bunun yanısıra, panobinostat ile MEK inhibitörü trametinib birlikte kullanımının uveal melanom hücrelerinin büyümesini fare modellerinde durdurduğu görülmüştür.

Not: Panobinostat (Farydak), 2015 yılında multiple myelom tedavisi için FDA onayı almıtır.

Peki bu çalışma bize ne ifade ediyor?

• Oldukça nadir görülen ve tedavi seçenekleri kısıtlı olan uveal melanoma karşı etkili bir ilaç kombinasyonu keşfedildi.
• HDAC inhibitörleri, MEK inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında ilaç direncini engelliyor. HDAC inhibitörleri pek çok kanser türünün tedavisi için FDA tarafından onay almıştır.
• FDA onaylı HDAC inhibitörünün uveal melanom hücrelerinde etkili olabileceği preklinik ortamda gösterilmiştir. Önemle vurgulamak gerekir ki, bu kombinasyonun kullanılabilmesi için insanda klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.