Avatrombopag erhält FDA-Zulassung bei Thrombozytopenie infolge chronischer Lebererkrankung

Am 21. Mai 2018 ließ die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Avatrombopag (Handelsname Doptelet) zur Behandlung einer Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchenzahl) bei Erwachsenen mit chronischer Lebererkrankung zu, bei denen ein invasiver medizinischer Eingriff geplant ist.

Thrombozyten werden im Deutschen als Blutplättchen bezeichnet und sind Bruchstücke einer Blutzelle namens Megakaryozyt.

Thrombozyten wirken am Gerinnungsprozess mit und erfüllen im Körper die Aufgabe, Blutungen zu stillen . Die folgende Abbildung zeigt links, wie Blutplättchen bei der Gerinnung arbeiten, und rechts: eine Aufnahme der Blutzellen mit dem Raster- elektronenmikroskop .

Normalerweise sollten sich in unserem Blut pro 1 Kubikmillimeter (1 Mikroliter) 150 - 450 Tausend Thrombozyten befinden. Eine unter dem Normalwert liegende Thrombozytenzahl heißt Thrombozytopenie, eine erhöhte Zahl dagegen Thrombozytose.

Eine Thrombozytopenie erhöht abhängig vom Ausmaß der Verminderung das Blutungsrisiko. Obwohl die Thrombozytopenie nur eine Folge hat (Blutung), gibt es nicht nur eine Ursache; Dutzende unterschiedliche Zustände können sie verursachen. Die verschiedenen Ursachen werden in 3 Kategorien eingeteilt: verminderte Bildung, verstärkter Abbau und gestörte Verteilung der Blutplättchen. Zu den Ursachen von Thrombozytopenie und chronischer Lebererkrankung gehört Krebs , der sowohl durch verminderte Bildung als auch durch verstärkten Abbau eine Thrombozytopenie verursachen kann.

Die Studien, die zur FDA-Zulassung von Avatrombopag bei Thrombozytopenie infolge chronischer Lebererkrankung führten.

Die Zulassung beruht auf zwei internationalen, gleich konzipierten, randomisierten, doppelblinden, placebo kontrollierten Studien namens ADAPT-1 und ADAPT-2, also klinischen Studien. Insgesamt 430 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie erhielten ab 5 Tagen vor einem geplanten medizinischen Eingriff täglich Avatrombopag (274 Personen) oder Placebo (156 Personen). Die Patienten wurden außerdem danach eingeteilt, ob Leberkrebs vorlag, sowie nach dem Blutungsrisiko des geplanten Eingriffs (niedrig, mittel oder hoch).

Patienten unter Avatrombopag erhielten je nach ihrem anfänglichen durchschnittlichen Thrombozytenwert unterschiedliche Dosen. Patienten mit einer Ausgangszahl unter 40,000 / Mikroliter (Gruppe mit niedriger Ausgangszahl) erhielten an 5 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich 60 mg Avatrombopag. Patienten mit einer Ausgangszahl zwischen 40.000 und 50,000 / Mikroliter (Gruppe mit hoher Ausgangszahl) erhielten an 5 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich 40 mg Avatrombopag. Bei geeigneten Patienten wurde der medizinische Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war der Anteil der Patienten beziehungsweise der Responder, die bis zu 7 Tage nach einem geplanten medizinischen Eingriff keine Thrombozytentransfusion oder andere Notfallmaßnahme benötigten.

In der Gruppe mit niedriger Ausgangszahl sprachen unter Avatrombopag %66 beziehungsweise %69 in den Studien ADAPT-1 und ADAPT-2 an. Unter Placebo betrugen diese Anteile %23 und %35.

In der Gruppe mit hoher Ausgangszahl sprachen in beiden Studien %88 der mit Avatrombopag behandelten Patienten an; unter Placebo waren es %38 und %33.

Die häufigsten bei mindestens %3 der Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit und periphere Ödeme (Schwellungen an Beinen und Armen).

Zusammenfassend ist diese Zulassung eine wichtige Entwicklung, die die klinische Praxis verändern kann. Bei Erkrankungen, die zu einer chronischen Lebererkrankung führen, etwa Leberkrebs oder Metastasen in der Leber, vermieden wir wegen einer Thrombozytopenie invasive Eingriffe — beispielsweise eine Biopsie — oder trafen Vorkehrungen wie eine Thrombozytentransfusion. Nun lässt sich das Blutungsrisiko mit Avatrombopag, das über 5 Tage oral als Tablette eingenommen wird, geeigneter senken. Wir werden die Zulassung dieses Medikaments in unserem Land verfolgen und Sie darüber informieren.

WEITERFÜHRENDE INFORMATIONEN…

Avatrombopag ist ein Thrombopoetin-Rezeptoragonist

Thrombopoetin ist ein 1994 entdecktes Hormon, dessen Hauptaufgabe die Steuerung der Thrombozytenproduktion ist.

Das Glykoprotein Thrombopoetin bindet an den auf der Zelloberfläche befindlichen Thrombopoetin- Rezeptorund reguliert dadurch die Differenzierung der Megakaryozyten und somit die Thrombozytenproduktion. Das Hormon Thrombopoetin ist insbesondere für die letzte Phase der Megakaryozytendifferenzierung vor der Freisetzung der Thrombozyten erforderlich.

Zwischen der Thrombozytenzahl und dem Thrombopoetinspiegel im Blut besteht ein umgekehrter Zusammenhang. Sinkt die Thrombozytenzahl akut, beginnt der Thrombopoetinspiegel rasch anzusteigen. Der Mechanismus der Thrombopoetinfreisetzung ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.

Thrombopoetin erhöht neben der Thrombozytenzahl über Rezeptoren auf den Thrombozyten auch deren Adhäsion (Anheftung, Bindung) und Aggregation.

Avatrombopagist ein niedermolekulares Medikament, das wie das Hormon Thrombopoetin wirkt (Thrombopoetin-Rezeptoragonist). Diese synthetische Verbindung gehört zur Klasse der organischen Verbindungen namens N-Arylpiperazine. Dabei handelt es sich um organische Verbindungen mit einem Piperazinring, dessen Stickstoffatom eine Arylgruppe trägt.