Bestes pathologisches Ansprechen bei Lungenkrebs durch doppelte Immuntherapie vor der Operation

Lungenkrebs wird in zwei Hauptformen eingeteilt: kleinzelligen und nichtkleinzelligen Lungenkrebs. Der nichtkleinzellige Lungenkrebs macht etwa 85% aller Lungenkrebsfälle aus. Bei rund 30% der Betroffenen befindet sich die Erkrankung in einem frühen, operativ entfernbaren Stadium. Ein großer Teil dieser Patienten kann durch eine Operation möglicherweise geheilt werden. Ohne ergänzende Behandlung nach dem Eingriff besteht jedoch bei mehr als der Hälfte das Risiko eines Rückfalls.

Bis zur Einführung von Immuntherapien standen für die deutliche Senkung des Rückfallrisikos bei frühem Lungenkrebs außer der Chemotherapie keine weiteren Behandlungen zur Verfügung. Die Ergebnisse der Chemotherapie waren zudem nicht sehr zufriedenstellend. Heute wissen wir, dass Immuntherapien sowohl nach als auch vor einer Operation die Behandlungsergebnisse bei frühem Lungenkrebs verbessern. Für diese Anwendungen sind sie von der FDA (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde) zugelassen. In der Türkei ist der Einsatz von Immuntherapie bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs jedoch weder zu neoadjuvanten Zwecken, also zur Verkleinerung vor der Operation, noch zu adjuvanten Zwecken, also zur Absicherung nach der Operation, bislang zugelassen.

Die Erfolge der Immuntherapie haben die Behandlung des frühen, also operablen nichtkleinzelligen Lungenkrebses in den Jahren 2021 und 2022 grundlegend verändert. Inzwischen gibt es sehr starke wissenschaftliche Belege dafür, die Behandlung vor der Operation um eine Immuntherapie zu ergänzen:

1. Die auf der CHECKMATE-816-Studie beruhende, im März 2022 erteilte FDA-Zulassung
2. Die im Juni 2022 auf dem ASCO-Kongress vorgestellte NADIM-II-Studie

In beiden Studien wurde die platinbasierte Chemotherapie jedoch nur um eine einzelne Immuntherapie, Nivolumab, ergänzt. Die in diesem Beitrag vorgestellte und am 16. März 2023 in Nature Medicine veröffentlichte Phase-II-Studie NEOSTAR untersucht dagegen die Ergänzung der Chemotherapie durch eine doppelte Immuntherapie.

Doppelte Immuntherapie vor der Operation

In NEOSTAR wurde untersucht, ob bei Patienten mit frühem, operativ entfernbarem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zusätzlich zu Nivolumab und platinbasierter Chemotherapie neoadjuvant Ipilimumab gegeben werden kann. Bei der Hälfte der Patienten wurde damit ein ausgeprägtes pathologisches Ansprechen erreicht. Die Studie unterstützt eine neoadjuvante, immuntherapiebasierte Behandlung als Ansatz, um den bei der Operation verbliebenen lebensfähigen Tumor zu verringern und die Ergebnisse bei NSCLC zu verbessern.

In der Studie wurden

• 22 Patienten neoadjuvant mit Nivolumab und Chemotherapie (Zweifachkombination) sowie
• 22 Patienten neoadjuvant mit Ipilimumab, Nivolumab und Chemotherapie (Dreifachkombination) behandelt.

Alle Teilnehmer der NEOSTAR-Studie hatten einen operativ entfernbaren nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC). Laut Studie befanden sich alle im Stadium 1B-IIIA und ihre Tumoren waren operativ entfernbar.

Ergebnisse

Unter der Dreifachkombination betrug die Rate des ausgeprägten pathologischen Ansprechens 50%. Nach der Zweifachkombination erreichten 32,1% der Patienten ein solches Ansprechen.

Beide Behandlungsarme übertrafen die historische Rate von 15% für ein ausgeprägtes pathologisches Ansprechen unter alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie.

Ergebnisse zu Darmmikrobiom und Immunzellinfiltration

NEOSTAR lieferte weitere bemerkenswerte, bislang wenig untersuchte Ergebnisse. Auch die Infiltration mit Immunzellen und die Zusammensetzung des Darmmikrobioms wurden analysiert.

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Unter der neoadjuvanten Dreifachkombination wurde ein höherer Anteil ausgeprägter pathologischer Antworten beobachtet als unter Nivolumab plus Chemotherapie. Bestimmte Immunzelltypen und Phänotypen waren stärker vertreten, darunter wirksame CD8+-Gedächtnis-T-Zellen, B-Zellen, myeloische Zellen und Marker tertiärer lymphatischer Strukturen. Auch die Zusammensetzung des Darmmikrobioms wurde im Zusammenhang mit dem ausgeprägten pathologischen Ansprechen analysiert: Nützliche Mikroorganismen wie Akkermansia waren häufiger, proinflammatorische und krankheitserregende Mikroorganismen seltener. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die neoadjuvante Dreifachtherapie das pathologische Ansprechen verbessern könnte und bei operablem NSCLC weiter untersucht werden sollte.

Die Studienergebnisse stützen die Schlussfolgerung, dass eine zusätzliche CTLA-4-Blockade vor der Operation die Ergebnisse von Nivolumab und Chemotherapie verbessert und diese Kombination weitere Untersuchungen verdient.